右美托咪定滴鼻聯合酮咯酸氨丁三醇對小兒術后的鎮痛作用*

王奕皓 滕 娜 劉 娟 孫 濤 陳付強 艾登斌 曹悅悅△ 侯念果△

（1青島市市立醫院麻醉疼痛科 青島市臨床麻醉研究中心，青島260000；2 山東省婦幼保健院麻醉科，濟南250000；3山東大學附屬山東省立醫院疼痛科，濟南250000）

小兒身心發育不成熟，術前常出現緊張、焦慮及恐懼等應激反應[1]，患兒術后疼痛管理較為復雜，是蘇醒期躁動的獨立危險因素，多數未得到有效控制[2]，以上因素均影響患兒麻醉和手術的安全，因此圍術期給予患兒適度的鎮靜與鎮痛對其術后機體快速康復具有重要意義[3]。而臨床常用的阿片類藥物雖具有明顯的鎮靜鎮痛作用，但小兒中樞發育未完善，對中樞性鎮痛藥較為敏感，易出現呼吸抑制、惡心嘔吐、蘇醒延遲等不良反應，增加患兒術后蘇醒期風險及不舒適體驗。特異性α2腎上腺素受體激動劑右美托咪定具有鎮靜、鎮痛、抗焦慮、抗炎等作用，非甾體抗炎鎮痛藥 (NSAIDs) 酮咯酸氨丁三醇具有良好的鎮痛效果，以上兩種藥物均無明顯呼吸抑制，可安全應用于小兒臨床麻醉[4～6]。目前關于右美托咪定 (Dexmedetomidine) 與酮咯酸氨丁三醇 (Ketorolac tromethamine) 術前超前聯合鎮靜與鎮痛的研究鮮有報道。本研究擬探討麻醉前右美托咪定滴鼻聯合術前酮咯酸氨丁三醇超前鎮痛對患兒術前鎮靜和術后鎮痛效果及對蘇醒期躁動的影響。

方 法

1. 一般資料

本研究已獲青島市市立醫院倫理委員會批準（2019臨審字第012號），并與患兒監護人簽署知情同意書。選擇我院2019年1月至2019年12月擬氣管插管全身麻醉下行雙側扁桃體和腺樣體切除術患兒90例，性別不限，分為D組（術前經鼻滴入右美托咪定）、K組（單獨應用酮咯酸氨丁三醇）、DK組（術前經鼻滴入右美托咪定+酮咯酸氨丁三醇），每組30例。

納入標準：年齡3～7歲，身體質量指數 (body mass index, BMI) 18～24 kg/m2，美國麻醉醫師協會(ASA) 分級為I或II級。

排除標準：有中樞神經系統疾病病史、近期呼吸道感染史、右美托咪定或酮咯酸氨丁三醇過敏史、消化道潰瘍史、心律失常史、血液系統疾病史及鎮靜鎮痛藥物接觸史。

2. 方法

所有患兒麻醉前禁食8 h，禁飲3 h，于病房肌肉注射阿托品0.02 mg/kg后由監護人陪同至術前等候區，監測無創血壓 (BP)、心電圖 (ECG) 及脈搏血氧飽和度 (SpO2)，D組和DK組患兒經鼻滴入右美托咪定（批號：15091832，江蘇恒瑞醫藥有限公司）1 μg/kg，容量1 ml。K組經鼻給予等容量生理鹽水。患兒由麻醉科醫師監護30 min后與監護人分離轉入手術室，監測各項生命體征和腦電雙頻譜指數(BIS)，開放靜脈通路后K組和DK組患兒按0.5 mg/kg靜脈注射酮咯酸氨丁三醇 （批號：035111213，山東新時代藥業有限公司），最大劑量為15 mg（均稀釋至5 ml）；D組患兒靜脈注射等容量的生理鹽水。10 min后行麻醉誘導：靜脈注射芬太尼2 μg/kg、丙泊酚2 mg/kg、羅庫溴銨0.6 mg/kg行麻醉誘導，氣管插管后行機械通氣，設置潮氣量8～10 ml/kg，通氣頻率：13～20次/分。術中連續監測BP、ECG、SpO2、呼末二氧化碳分壓(PETCO2)、最低肺泡有效濃度(MAC)及BIS，術中吸入七氟醚，使MAC維持于1.1～1.5之間，BIS維持于40～60之間。術畢停止吸入七氟醚，待患兒意識清醒、氣道反射及自主呼吸恢復后拔除氣管導管，觀察5 min后送麻醉蘇醒室。

3. 觀察指標

由同一名對分組不知情的麻醉科醫師評估記錄以下各項指標：

（1）記錄手術時間、麻醉時間、蘇醒時間（停藥至患兒氣管導管拔除）及術中出血量。

（2）患兒入室時采用鎮靜情緒評分[7]評估術前鎮靜狀態：1分：哭鬧，與父母分離時掙扎；2分：清醒，與父母分離時哭泣；3分：嗜睡，與父母分離時安靜；4分：入睡。鎮靜情緒評分≥3分時，患兒鎮靜狀態為滿意，記錄術前鎮靜滿意情況。

（3）記錄麻醉誘導時患兒面罩接受情況（接受或不接受）。

（4）記錄用藥前、入室時、拔管后5、10、30 min和1 h的HR、MAP和SpO2。

（5）記錄拔管后5、10、30 min和1 h的FLACC疼痛評估量表法評分[8]、PAED蘇醒期譫妄躁動評分[9]和Ramsay評分[10]。FLACC疼痛評估量表法評分參照文獻[8]，內容包括面部表情、肢體動作、活動、哭鬧、可撫慰性評分，每項按疼痛程度進行0～2評分，5項評分之和0～10分，分值越高，疼痛越嚴重。PAED蘇醒期譫妄躁動評分標準參照文獻[9]，患兒與醫護眼神交流，有目的活動，對周圍環境有認知，躁動，無法安慰，每項按不同程度進行0～4評分，5項評分之和0～20分，分值越高，譫妄躁動越嚴重。Ramsay評分標準參照文獻[10]，1分為清醒，煩躁不安；2分為清醒，安靜合作；3分為嗜睡，對指令反應敏捷；4分為淺睡眠狀態，可迅速喚醒；5分為入睡，對呼叫反應遲鈍；6分為深睡，對呼叫無反應。

（6）記錄患兒拔管后2 h內惡心嘔吐、低氧血癥 (SpO2＜ 90%)、呼吸抑制、蘇醒延遲、瘙癢、鼻咽部出血及術后創面出血情況等不良反應。

4. 統計學分析

采用SPSS 17.0統計學軟件進行分析，正態分布計量資料以均數±標準差(±SD)表示，組間比較采用單因素方差分析和Bonferroni檢驗，計數資料比較采用X2檢驗，P＜ 0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.一般資料比較

本研究共納入90例患兒，每組30例，三組患兒性別、年齡、BMI、手術時間、麻醉時間、蘇醒時間及術中出血量等差異無統計學意義（見表1）。

2.鎮痛、鎮靜

（1）D組和DK組術前鎮靜滿意率和誘導面罩接受率明顯高于K組（P＜ 0.05，見表2），說明D組和DK組術前鎮靜效果更明顯。

（2）入室時、拔管后5、10、30 min和1 h，D組和DK組HR明顯慢于K組(P＜ 0.05)，拔管后5、10、30 min和1 h，DK組HR明顯慢于D組，MAP明顯低于K組和D組（P＜ 0.05，見表3），說明DK組血流動力學更穩定，抑制應激反應效果更顯著。

（3）拔管后5、10、30 min和1 h，K組和DK組FLACC評分明顯低于D (P＜ 0.05)，且DK組明顯低于K組(P＜ 0.05)，DK組PEAD評分明顯低于K組和D組，Ramsay評分明顯高于K組和D組（P＜ 0.05，見表4），說明DK組術后具有更明顯的鎮靜和鎮痛作用，可有效預防患兒的術后躁動。

3.不良反應

拔管后2 h內三組均未發生惡心嘔吐、低氧血癥、呼吸抑制、反流誤吸、蘇醒延遲、瘙癢、鼻咽部出血及明顯術后創面出血等不良反應。

討 論

右美托咪定可高選擇性激動于藍斑核內α2腎上腺素能受體，可產生中樞性鎮靜和抗焦慮作用，產生近似自然的睡眠作用，且對呼吸無抑制作用。同時右美托咪定可激動突觸前膜α2腎上腺素能受體，減少去甲腎上腺素的釋放，抑制神經元的興奮，減弱疼痛信號的傳導，還可激動脊髓及外周α2腎上腺素能受體，降低機體的應激反應，產生鎮痛作用[11]。國內外研究顯示，右美托咪定作為麻醉輔助藥物可安全應用于患兒圍手術期[12]，靜脈注射是其臨床常用的給藥途徑，但患兒清醒時靜脈穿刺或肌肉注射均產生明顯的疼痛，增加患兒術前恐懼焦慮，極易誘發哭鬧與不合作，增加麻醉誘導風險，而鼻腔給藥不會產生疼痛刺激，可消除患兒的不良情緒，是患兒容易接受的給藥途徑。右美托咪定注射液PH值4.5～7.0，不含化學穩定劑和防腐劑，呈無色無味的澄明液體，適合通過滴鼻等途徑給藥，且具有較高的生物利用度[13]。有研究顯示健康志愿者鼻內應用右美托咪定生物利用度可達65%，同靜脈注射產生鎮靜效應相當，但鼻內給藥起效時間延長[14]。Yuen等[15]研究表明右美托咪定滴鼻作為患兒術前用藥的平均起效時間為25 min，因此本研究選擇右美托咪定滴鼻30 min后與監護人分離，進行患兒術前鎮靜狀態評估。

表1 三組患兒一般資料和手術情況比較(±SD,n = 30)

表1 三組患兒一般資料和手術情況比較(±SD,n = 30)

術中出血量(ml)K組20/104.9±1.521.2±3.160.4±8.967.4±6.38.5±2.427.1±7.0 D組17/134.7±1.319.1±3.656.5±9.569.3±5.59.1±2.825.9±6.1 DK組16/144.6±1.220.1±2.462.5±8.771.8±7.49.5±3.124.8±4.9組別年齡構成比（男/女）年齡（歲）體重(kg)手術時間(min)麻醉時間(min)蘇醒時間(min)

表2 三組患兒術前鎮靜滿意情況和誘導面罩接受情況比較 (n = 30, %)

表3 三組患兒不同時點HR、MAP和SpO2比較(±SD,n = 30)

表3 三組患兒不同時點HR、MAP和SpO2比較(±SD,n = 30)

*P ＜ 0.05,與K組相比；#P ＜ 0.05，與D組相比

指標組別 用藥前入室時拔管后5 min拔管后10 min拔管后30 min拔管后1 h HR(bpm)K組122.7±13.2138.1±12.2129.5±12.7125.7±9.7122.9±8.9124.7±8.9 D組123.4±12.9108.2±10.8*116.7±10.3*113.9±9.2*114.0±10.8*115.3±8.7*DK組125.5±12.1110.9±10.5*105.6±11.6*#102.3±8.6*#103.1±9.2*#104.3±10.4*#MAP(mmHg)K組77.9±9.390.2±7.688.1±7.385.8±7.383.3±7.982.1±9.1 D組75.3±10.681.1±8.085.6±6.484.1±8.282.9±7.384.6±8.7 DK組78.4±9.982.2±7.276.8±7.0*#75.3±7.2*#74.1±7.6*#75.3±7.6*#K組98.6±0.798.8±0.499.1±0.498.9±0.699.2±0.599.0±0.4 D組98.5±0.898.5±0.798.3±0.898.4±0.799.0±0.698.8±0.7 DK組98.7±0.698.6±0.698.1±0.998.3±0.898.8±0.498.6±0.6 SpO2(%)

表4 三組患兒不同時點FLACC、PAED和Ramsay評分比較(分，±SD, n = 30)

表4 三組患兒不同時點FLACC、PAED和Ramsay評分比較(分，±SD, n = 30)

*P ＜ 0.05，與K組相比；#P ＜ 0.05，與D組相比

指標組別拔管后5 min拔管后10 min拔管后30 min拔管后1 h FLACC評分K組2.4±0.7#2.1±0.5#1.8±0.5#2.0±0.6#D組5.1±1.34.2±1.23.3±0.83.5±1.0 DK組2.1±0.3*#1.8±0.5*#1.6±0.6*#1.7±0.4*#PAED評分K組11.6±1.79.3±0.89.1±0.98.8±0.7 D組10.9±1.48.8±1.28.2±0.78.5±0.8 DK組7.1±0.9*#6.0±0.7*#5.8±0.6*#5.9±1.0*#K組1.6±0.41.5±0.51.7±0.31.6±0.4 D組1.8±0.31.7±0.41.6±0.41.7±0.4 DK組2.2±0.4*#2.3±0.3*#2.2±0.4*#2.2±0.3*#Ramsay評分

本研究中，與單獨應用酮咯酸氨丁三醇的K組比較，術前鼻腔應用右美托咪定的D組和DK組患兒術前鎮靜滿意率和誘導面罩接受率明顯升高，顯示右美托咪定1 μg/kg滴鼻可產生明顯的鎮靜效應，有效緩解患兒緊張焦慮情緒。國外研究報道2～12歲患兒麻醉前鼻內應用右美托咪定1 μg/kg可產生明顯的鎮靜作用和抗焦慮作用[16]，與本研究結果一致。然而右美托咪定滴鼻后仍有部分患兒與監護人分離時出現哭泣或哭鬧，可能與經鼻用藥生物利用率差異較大有關。

酮咯酸氨丁三醇是一種可用于小兒靜脈注射的非選擇性環氧化酶抑制劑，可安全應用于2～16歲患兒急性疼痛或術后鎮痛[17]。靜脈注射或肌肉注射30 min內產生鎮痛作用，1～2 h血藥濃度達峰值，持續4～6 h[18]。手術創傷可導致炎性介質和致痛物質大量釋放，使環氧化酶表達增加，在手術創傷前應用酮咯酸氨丁三醇可減少前列腺素樣致痛物質的生成和釋放，減低神經纖維對傷害性刺激的敏感性，從而產生明顯的超前鎮痛作用[19]。本研究在麻醉誘導前10 min靜脈注射酮咯酸氨丁三醇0.5 mg/kg，經麻醉誘導和手術準備，切皮時已起效。本研究結果顯示應用超前鎮痛模式K組和DK組術后FLACC評分明顯低于D組，表明術前預防性應用酮咯酸氨丁三醇鎮痛可明顯緩解患兒術后疼痛，同國外研究結果相似[20]。另外，本研究中患兒手術時間約為1 h，而右美托咪定半衰期約為2 h，從誘導前滴鼻給藥到麻醉蘇醒均在藥物作用時間內，在手術結束時酮咯酸氨丁三醇與右美托咪定均能發揮藥效。本研究結果顯示，與D組和K組比較，DK組患兒拔管后HR和MAP降低，提示術前右美托咪定和酮咯酸氨丁三醇聯合應用適度鎮靜與鎮痛可明顯降低患兒拔管后應激反應，術后血流動力學更穩定。小兒全身麻醉蘇醒期躁動發生率較高，是多因素協同作用的結果，而術前緊張焦慮、術后恐懼、疼痛不適及血流動力學波動是患兒躁動的重要危險因素。本研究結果顯示，與D組和K組比較，DK組在拔管后HR、MAP、FLACC和PAED評分降低，Ramsay評分升高，提示麻醉誘導前右美托咪定滴鼻聯合靜脈注射酮咯酸氨丁三醇可在術后維持適度的鎮靜作用，明顯緩解患兒術后疼痛，減少血流動力學波動，從而有效預防蘇醒期躁動的發生。另外，三組病人均未出現低氧血癥，提示誘導前1 μg/kg右美托咪定滴鼻聯合術前靜脈注射酮咯酸氨丁三醇0.5 mg/kg，對蘇醒期患兒無明顯呼吸抑制作用。

本研究所有患兒拔管后2 h內均未出現惡心嘔吐、反流誤吸、蘇醒延遲、瘙癢、鼻咽部出血及明顯術后創面出血等不良反應，提示該研究劑量下聯合應用右美托咪定和酮咯酸氨丁三醇具有安全可靠性。右美托咪定鼻腔給藥后均未出現鼻咽部不適，表現出良好的耐受性，與國外文獻報道相似[21]，提示滴鼻是右美托咪定可行的無創給藥途徑。本研究所有患兒均未出現右美托咪定臨床常見的不良反應如血壓波動及口干，考慮與本研究通過滴鼻給藥，吸收緩慢，起效時間延長，避免血藥濃度迅速升高有關。國外有報道[22]右美托咪定2.4 μg/kg滴鼻后患兒出現嚴重心動過緩的個案，本研究中應用右美托咪定可減慢拔管后患兒HR，但均未出現慢性心律失常，考慮與國外研究應用劑量較大有關，因此右美托咪定經鼻給藥的安全劑量有待于進一步研究。本研究為單中心隨機對照實驗，樣本量較小，所采用鎮靜鎮痛的評分均為主觀指標，可能存在統計學上的偏倚，仍需進一步大樣本深入探討。

綜上所述，對于行扁桃體和腺樣體切除術患兒，麻醉誘導前右美托咪定滴鼻聯合術前酮咯酸氨丁三醇超前鎮痛可產生安全有效的術前鎮靜作用，明顯緩解患兒術后疼痛，有效預防蘇醒期躁動。