三叉神經帶狀皰疹后神經痛微創介入治療進展

李 南 楊曉秋

（重慶醫科大學附屬第一醫院疼痛科，重慶 400016）

三叉神經帶狀皰疹后神經痛，是由帶狀皰疹導致的三叉神經一個或多個分支支配區域單側面部出現持續性或反復發作的疼痛，典型疼痛表現為燒灼樣疼痛伴瘙癢感[1]。三叉神經帶狀皰疹后神經痛又稱帶狀皰疹性三叉神經痛、帶狀皰疹后三叉神經痛、頭面部帶狀皰疹后三叉神經痛等，本文建議按照國際頭痛學會命名其為三叉神經帶狀皰疹后神經痛，以便更好地研究這一特殊部位帶狀皰疹后神經痛。研究表明大約10%～15%的帶狀皰疹會累及三叉神經[2]。三叉神經受累是病人發生帶狀皰疹后神經痛(postherpetic neuralgia, PHN) 的危險因素之一，關于PHN的病程目前仍有爭議，國外學者認為病程需超過3個月，而病程1～3月為亞急性期[1～3]，國內部分學者主張皮疹愈合后疼痛超過1個月即診斷為PHN[4]。三叉神經帶狀皰疹后神經痛往往出現嚴重的頭面部神經病理性疼痛，病人疼痛程度劇烈并伴隨局部皮膚瘙癢、痛覺過敏、痛覺超敏及感覺異常，疼痛可長達數年至數十年，嚴重影響日常生活和工作[5]。傳統的藥物及神經阻滯治療PHN，效果常常不夠理想，且病人易出現口服藥物療效欠佳、不能耐受藥物治療或維持時間短暫[6]。因此，近年來越來越多的國內外學者將脈沖射頻、周圍神經電刺激、脊髓電刺激及腦深部電刺激等神經調控技術應用于PHN的治療，但臨床上對三叉神經帶狀皰疹后神經痛診治的重視度仍有待于進一步提高，相關研究報道仍偏少。因此，本文就三叉神經帶狀皰疹后神經痛的相關概念、病理生理機制、臨床分型及治療，特別是微創介入治療進行相關進展綜述如下。

一、病理生理機制

作為特殊部位的PHN，三叉神經帶狀皰疹后神經痛病理生理機制目前仍不明確，可能與PHN的發病機制相關：周圍神經敏化、中樞神經敏化、神經源性炎癥和去傳入支配[4]。有研究發現此類病人三叉神經傳導通路發生了解剖和功能異常改變。Reske-Nielsen等尸檢3例病人發現三叉神經周圍分支、三叉神經半月節，甚至三叉神經脊束核均發生了病理改變[7]。劉國偉等[8]對7例病程超過1年的三叉神經帶狀皰疹后神經痛病人行三叉神經感覺根部分切斷術，術后病理檢查發現三叉神經根均發生了節段性脫髓鞘改變。此外，通過對病人皮膚活檢證實病變區域皮膚感覺神經纖維數量減少[9]。而電生理檢查則進一步證實了病變部位三叉神經感覺功能的損傷。Truini等[10]對41例三叉神經帶狀皰疹后神經痛（第I支）病人進行眨眼反射反應及腦電激光誘發電位 (laser-evoked potentials,LEPs) 檢查，發現其Aβ、Aδ及C神經纖維均存在功能異常。

二、臨床分型

三叉神經軀體感覺神經纖維胞體位于三叉神經半月節內，其周圍突可分為眼神經、上頜神經及下頜神經三個分支。因此可根據皮損部位及三叉神經分支不同進行臨床分型。研究表明三叉神經帶狀皰疹后神經痛以三叉神經眼支（即第1支）受累最為多見，也可累及上頜支或下頜支，部分病人會出現兩或三個三叉神經分支同時受累[1,2]。根據受損皮膚淺感覺變化還可分為：激惹型、麻痹型、混合型及無激惹型[11]。

三、藥物治療

目前尚無針對三叉神經帶狀皰疹后神經痛的藥物治療指南或專家共識，其治療主要參照神經病理性疼痛及PHN治療相關指南或專家共識，包括：2010年歐洲神經病學會聯盟 (European Federation of Neurological Societies, EFNS) 關于神經病理性疼痛藥物治療的修訂指南[12]，2015年國際疼痛學會(International Association for the Study of Pain, IASP)神經病理疼痛特別興趣小組關于神經病理性疼痛用藥推薦[13]及2016年國內帶狀皰疹后神經痛診療共識編寫專家組對PHN的用藥推薦[4]（見表1）。指南/專家共識表明，對PHN病人單一用藥往往不能獲得滿意療效，需多種藥物聯合使用，用藥期間需密切觀察病人胃腸道反應、認知障礙、步態異常及心臟毒性等藥物不良反應。

四、微創介入治療

微創介入治療是指在影像設備（如超聲、X線、CT）的引導下，將藥物或器械置入病變組織或神經周圍，通過化學、物理或機械手段以最小的創傷阻斷神經傳導達到鎮痛目的治療技術。部分三叉神經帶狀皰疹后神經痛病人雖經規范化藥物治療后疼痛控制仍不滿意或不能耐受藥物不良反應，因此可進一步行微創介入治療聯合鎮痛。目前主要包括神經阻滯和神經調控治療。

1.神經阻滯治療 (nerve block, NB)

是指在神經根、神經干、神經節及神經叢周圍注入局部麻醉藥或以局部麻醉藥為主的混合藥液，通過抗炎、改善局部循環、阻斷疼痛的傳導通路及惡性循環，達到松弛肌肉、消除疼痛的目的。三叉神經帶狀皰疹后神經痛神經阻滯治療部位的選擇主要視病人發生疼痛部位及受累神經而定，包括星狀神經節、三叉神經半月節、上頜或下頜神經、三叉神經周圍分支（眶上、滑車上、眶下或頦神經）及額面部皮膚末梢神經，現有研究主要以星狀神經節及三叉神經半月節作為治療靶點。可選擇的神經阻滯治療藥物包括：局部麻醉藥、糖皮質激素、營養神經藥物、臭氧及神經毀損藥（如多柔比星）等。

（1）星狀神經節阻滯治療 (stellate ganglion block,SGB)：PHN發生發展過程中是否有交感神經系統的參與并不十分明確[14]，但研究表明交感神經阻滯治療可改善局部血液循環，減輕帶狀皰疹急性期的炎癥反應、緩解疼痛。星狀神經節位于交感神經干的頭端，是支配頭部和上肢的所有交感神經必須經過的解剖結構。將局部麻醉藥注射在星狀神經節周圍疏松結締組織，通過改善頭頸上肢血液循環減輕局部組織缺血缺氧和代謝異常狀態。

有研究者將星狀神經節單次或連續阻滯用于三叉神經帶狀皰疹后神經痛治療取得良好療效，藥物以局部麻醉藥和神經營養藥物為主。Sinofsky等[14]對一名病程長達2年的三叉神經帶狀皰疹后神經痛（左側第I支）老年女性病人在X線引導下用0.5%布比卡因7 ml行左側SGB治療，治療后疼痛視覺模擬評分法 (visual analogue scale, VAS) 評分由8分下降至0分，6月后病人疼痛完全緩解，但作者未描述SGB治療頻次及療程。Ding等[15]對頭面部及上肢PHN病人在服用普瑞巴林或加巴噴丁等藥物治療同時進行SGB或星狀神經節脈沖射頻治療，其中42例病人（包括20例三叉神經受累病人）在CT引導下行SGB治療，治療有效率為64.3%，1周至6月進行隨訪，病人VAS評分、生活質量問卷 (SF-36) 評分較術前均明顯改善，但該研究未提及SGB頻次及療程。另一些研究者進行了星狀神經節持續神經阻滯治療也取得較好療效。王家雙等[16]對20例三叉神經帶狀皰疹后神經痛病人進行星狀神經節周圍置管，給予0.1%羅哌卡因200 ml +神經妥樂平6 ml自控鎮痛 (patient-controlled analgesia,PCA) 連續阻滯（維持量每小時0.5～1 ml，追加量每次0.5 ml）治療1周，與20例口服藥物組病人相比（每日甲鈷胺2 mg +神經妥樂平每日2～4片 +加巴噴丁每日600～900 mg或普瑞巴林每日150～450 mg），SGB治療后即刻及14～18個月隨訪時VAS評分顯著下降。然而也有研究者認為交感神經阻滯鎮痛作用微弱且維持時間短暫，長期療效欠佳，因此不建議對PHN病人采取該項治療[17]。2013年IASP神經病理性疼痛特別興趣小組也不推薦對PHN病人進行交感神經阻滯治療，但主要針對位于軀干部位的PHN[18]。隨著SGB用于三叉神經帶狀皰疹后神經痛病人治療研究的增多，希望未來能出現證據等級較高的隨機對照臨床試驗評估SGB治療的長期療效及安全性。

表1 神經病理性疼痛（帶狀皰疹后神經痛）藥物治療指南/專家共識

（2）三叉神經周圍分支神經阻滯治療：因眶上孔、滑車上孔、眶下孔及頦孔為神經穿出顱骨部位位置表淺容易定位，因此臨床工作中也可作為三叉神經帶狀皰疹后神經痛治療靶點。劉妍等[19]對25例亞急性期三叉神經第1支分布區的帶狀皰疹性神經痛病人行眶上神經阻滯治療，給予2 ml藥液（0.5%羅哌卡因+鼠神經生長因子1 ml），每日1次，療程7天，隔日1次加用地塞米松5 mg，觀察到治療后1周、2周、4周、8周及12周VAS評分顯著下降 (P＜ 0.05)。但對于一些頑固性的三叉神經帶狀皰后神經痛病人，因已發生中樞敏化，三叉神經周圍分支神經阻滯效果往往欠佳或不能完全覆蓋病人疼痛范圍，需進一步以三叉神經半月節作為治療靶點。

（3）三叉神經半月節神經阻滯或化學性神經毀損治療：三叉神經帶狀皰疹后神經痛是由潛伏在三叉神經半月節的水痘-帶狀皰疹病毒的再激活引起的疾病，目前認為三叉神經半月節是其最佳治療靶點[20～24]，但國內外針對三叉神經半月節進行神經阻滯治療的相關報道較少，部分研究針對急性期帶狀皰疹[25]，也有研究者對病程較長的病人進行三叉神經半月節阻滯治療取得較好療效[24]。Huang等[23]對病程為2個月的1例三叉神經帶狀皰疹后神經痛（右側第1支）88歲女性病人，在C形臂引導下行單次右側三叉神經半月節神經阻滯治療（地塞米松磷酸鈉2 mg + 1%利多卡因1 ml），術后3天病人右前額疼痛的VAS評分由10分降至0分。Yamashiro等[24]對1例病程長達7年的頑固性三叉神經帶狀皰疹后神經痛（左側第I支）病人行多次星狀神經節及眶上神經阻滯治療，病人疼痛緩解不明顯，后采用三叉神經半月節神經阻滯（甲基醋酸潑尼松10 mg）聯合經皮電刺激治療后病人疼痛得到明顯緩解。

此外，廣義的神經阻滯治療還可包括物理或化學性的毀損治療。有研究者個案報道對三叉神經帶狀皰疹后神經痛進行化學毀損治療并取得一定療效。多柔比星是一種蒽環類廣譜抗腫瘤藥物，能快速的對與其接觸的神經元產生破壞作用，在合適劑量和濃度時可用于背根神經節或三叉神經半月節的化學性毀損治療[26～28]。Zheng等[28]報道了1例病程3月的三叉神經帶狀皰疹后神經痛 （右側第III支）男性病人，行單次下頜神經阻滯（0.25%羅哌卡因1 ml + 甲潑尼龍20 mg）疼痛可下降至30%，但治療1周后病人VAS評分升至7分，后在CT引導下行三叉神經半月節神經毀損術（0.25% 多柔比星0.5 ml +甲潑尼龍20 mg），術后1月隨訪VAS評分下降至1分，術后1年隨訪疼痛完全緩解。但神經毀損會顯著增加PHN異常感覺發生率，因此建議臨床上盡量避免對PHN行物理性或化學性神經毀損治療[29]。

（4）皮內注射治療：皮內注射治療是一種操作簡單、安全的治療技術，治療機制可能為抑制感受神經末梢向中樞神經傳導疼痛，激活部分受損神經末梢修復，通過軸漿轉運機制影響神經節可塑性變化[30]。藥物有局部麻醉藥、糖皮質激素、醫用臭氧及A型肉毒毒素等。但現有文獻報道主要將其用于軀干部位的帶狀皰疹或PHN的治療[30]，且常需與其他微創介入治療同時使用。三叉神經帶狀皰疹后神經痛皮內注射方法可采用沿耳前線和發際線（或皮疹和痛覺敏感區），每兩點間隔1.5～2 cm進行皮內注射，進針深度為0.1 cm，以形成直徑1.5～2 cm的“橘皮樣”皮丘為注射成功標志[31]。

以上研究表明，神經阻滯治療三叉神經帶狀皰疹后神經痛因納入研究對象、神經阻滯選擇部位、局部麻醉藥種類劑量以及是否聯合使用糖皮質激素等因素療效不盡相同。同時，臨床工作中因病人疼痛程度、對睡眠及日常生活影響等需及時調整個體化治療方案，也影響神經阻滯治療方案或療程制定。但單次神經阻滯治療效果維持時間短暫，常需反復多次或多部位神經阻滯治療聯合神經調控治療。

2.神經調控

三叉神經帶狀皰疹后神經痛是一種頑固性神經病理性疼痛，需要采取多種方法、多靶點聯合治療方能改善病人疼痛、情緒與睡眠障礙癥狀。除前述治療方法外，還可采取脈沖射頻、周圍神經電刺激及深部腦刺激治療等神經調控治療以全方位改善病人癥狀，提高生活質量。

（1）脈沖射頻治療 (pulsed radiofrequency, PRF)：PRF通過脈沖式電流在神經組織周圍形成高電壓，調節疼痛傳入通路可塑性，減少受損神經周圍炎癥介質，同時激活疼痛的下行抑制通路產生鎮痛作用。在脈沖射頻治療時需嚴格控制裸露電極尖端溫度(≤42℃)，以避免產生神經熱離斷效應損傷運動神經，故具有微創、安全、操作便捷及可重復進行等優點，目前已廣泛應用于PHN的治療。

有較多隨機對照研究認為對病程不超過6個月的PHN病人進行PRF聯合其他方法可取得較好療效，但隨病程延長療效可顯著降低[32]。有研究者以星狀神經節、三叉神經半月節或其周圍分支作為治療靶點并進行相關研究報道，其中部分研究者進行了雙盲、隨機、對照臨床研究。Ding等[15]將平均病程約8個月的頭面部及上肢PHN病人隨機分為2組，給予普瑞巴林或加巴噴丁等藥物口服，同時在CT引導下對42例病人（包括21例三叉神經受累病人）行星狀神經節PRF治療，其余42例病人（包括20例三叉神經受累病人）行SGB治療，前者術后1月、3月及6月VAS評分和SF-36評分改善更明顯(P＜ 0.05)。但該研究納入病人包括上肢PHN病人，并未針對三叉神經帶狀皰疹后神經痛病人進行獨立分析。羅雅幸等[22]對19名三叉神經帶狀皰疹神經痛病人在CT引導下三叉神經半月節PRF聯合臭氧0.5 ml (30 μg/ml) 注射治療, 所有病人術后3個月時VAS評分較術前明顯降低 (P＜ 0.05)，其中7例病人完成24個月隨訪VAS評分為0分，但該研究病例數偏少，也包括了急性期帶狀皰疹病人（病程15天～36個月），且未設對照組。王志劍等[33]將36例頭面部PHN病人（病程2～3個月）隨機分為2組，其中A組給予加巴噴丁口服聯合三叉神經周圍分支神經阻滯，B組給予加巴噴丁口服聯合CT引導下三叉神經PRF治療（眶上、上頜和下頜神經），兩組病人治療后第3天VAS評分較治療前均降低(P＜ 0.05)，術后3月和12月治療顯效率均達60%以上，兩組病人比較無統計學差異。Ding等[20]將平均病程為6個月的90例三叉神經帶狀皰疹后神經痛病人隨機分為2組，A組行眶上、眶下及頦神經PRF治療，B組行三叉神經半月節PRF治療，術后1周、1月、3月、6月及1年兩組病人VAS評分較術前均顯著下降，SF-36評分較術前升高，同時鈣離子通道調節劑或阿片類藥物等劑量較術前顯著減少，但三叉神經半月節PRF病人VAS及SF-36評分較A組有顯著改善 (P＜ 0.05)。Wan等[21]進行隨機、雙盲、對照臨床研究，將平均病程約60天的96例三叉神經帶狀皰疹后神經痛病人分為2組，在CT引導下進行患側三叉神經半月節穿刺，其中一組行高電壓、長時程脈沖射頻手術(42℃ 900 s)，另一組行假手術作為對照組，兩組病人術后3天、6天、14天、1月、3月及6月的VAS評分較術前明顯下降(P＜ 0.05)，SF-36較術前明顯改善 (P＜ 0.05)，且脈沖射頻術組較對照組VAS評分及SF-36改善更顯著(P＜ 0.05)，脈沖射頻術組病人術后1天、3天、7天、14天及28天每日口服普瑞巴林總劑量明顯低于對照組。鑒于上述研究結果，建議以三叉神經半月節作為三叉神經帶狀皰疹后神經痛的治療靶點，對于病程不超過6個月的病人可盡早行三叉神經半月節脈沖射頻術治療。同時建議進一步隨機、雙盲、對照臨床試驗評估PRF治療三叉神經帶狀皰疹后神經痛病人納入標準、治療部位、長期療效及安全性。

（2）周圍神經電刺激治療 (peripheral nerve field stimulation, PNFS)：PNFS治療神經病理性疼痛的機制尚不十分明確，推測可能與脊髓電刺激類似與“閘門理論”相關，通過刺激外周A神經纖維和C神經纖維發揮鎮痛效應[34]。目前對三叉神經帶狀皰疹后神經痛行PNFS以臨床觀察研究為主，短時程及永久性周圍神經電刺激治療均有報道，但對于病程較長病人需要進行永久性周圍神經電刺激方能取得滿意療效。劉妍等[19]對25例亞急性期三叉神經第1支分布區帶狀皰疹神經痛病人行短時程眶上神經電刺激治療，并與25例眶上神經阻滯病人組對比，治療后1周、2周、4周、8周及12周PNFS組VAS評分降低更為顯著(P＜ 0.05)。Jakobs等[35]對8例頑固性三叉神經痛病人進行了PNFS治療，其中包括2例三叉神經帶狀皰疹后神經痛病人，經為期7～14天的測試期后給予刺激器永久植入，術后病人VAS評分及疼痛發作頻率較術前顯著下降(P＜ 0.05)。瘙癢也是PHN的常見伴隨癥狀之一，PNFS治療瘙癢同樣可能有效。楊娟等[36]對1例病程為3個月的以瘙癢為主要癥狀的頑固性三叉神經帶狀皰疹后神經痛（右側第I支）病人進行右側眶上神經電刺激治療，經1周測試滿意后給予刺激器永久植入，術后1周病人瘙癢程度緩解90%。但目前PNFS治療三叉神經帶狀皰疹后神經痛研究偏少，其長期有效性及安全性仍需要更多的隨機對照臨床試驗證實。

（3）脊髓電刺激治療 (spinal cord stimulation, SCS)：SCS是治療PHN的常用神經調控治療技術之一，其治療機制基于“閘門”理論，可通過刺激脊髓背柱有髓神經纖維抑制無髓神經纖維傳入的傷害性刺激。目前SCS已廣泛用于胸腰段PHN的治療[37]，但將其用于三叉神經帶狀皰疹后神經痛治療的臨床研究極少。Chivukula等[38]對SCS應用于121例頸段及三叉神經支配區域的慢性疼痛病人的治療有效性進行報道，其中僅包括4例三叉神經帶狀皰疹后神經痛病人，電極放至硬膜外腔頸髓延髓交界區域，經3天測試滿意后所有病人均行刺激器永久植入，病人平均疼痛評分由術前8.8分降至術后3.8分，隨后進行長達5年隨訪，所有病人均對治療滿意，且無腦脊液漏、感染及持續性麻木等并發癥。但此研究為單中心回顧性臨床研究，需進一步臨床研究驗證。

（4）深部腦刺激治療 (deep brain stimulation, DBS)：DBS目前主要用于運動障礙疾病的治療，但用于慢性頑固性疼痛的治療也有半個世紀的歷史。DBS最常選用的鎮痛靶點為中腦導水管周圍灰質/腦室周圍灰質和丘腦腹后外側核團/腹后內側核，其鎮痛機制可能與激活內源性下行疼痛抑制系統及調節高位神經網絡活動相關。DBS治療可能導致顱內出血、感染等嚴重的并發癥，臨床應用受到限制，因此DBS用于三叉神經帶狀皰疹后神經痛治療的臨床研究極少。Green等[39]對1例病程為10年的三叉神經帶狀皰疹后神經痛（右側第I支）30歲女性病人行DBS植入術，術后6個月病人VAS評分降至0分。但此研究僅為個例報道。

綜上所述，三叉神經帶狀皰疹后神經痛作為特殊部位的PHN，在規范性藥物治療同時，疼痛科醫師應當在治療中發揮專長，盡早地聯合微創介入治療進行多模式、多靶點鎮痛治療，盡量減少病人口服藥物劑量及種類，改善病人生活質量及縮短疾病病程。鑒于現有研究結果，建議對于病程不超過6個月的病人盡早行三叉神經半月節脈沖射頻術等微創介入手術，而對于部分病程較長的頑固性三叉神經帶狀皰疹后神經痛病人可考慮行PNFS、SCS或DBS等微創介入手術治療。未來進一步的行多中心、大樣本、隨機、雙盲、對照臨床試驗，以評估包括神經阻滯、PRF、PNFS、SCS及DBS等微創介入治療三叉神經帶狀皰疹后神經痛的長期有效性和安全性，必將是三叉神經帶狀皰疹后神經痛治療的重點方向。