醫用臭氧自體血回輸治療急性期帶狀皰疹的療效觀察*

郭耀耀 薛朝霞 段麗珍△ 陳建平 王 奇 孫利花 李 航

（1山西白求恩醫院疼痛科，太原030001；2山西醫科大學第一醫院疼痛科，太原030001）

帶狀皰疹 (herpes zoster, HZ) 是機體內潛伏的水痘-帶狀皰疹病毒 (varicella zoster virus, VZV) 在免疫力低下時發生病毒再活化引起的，表現為神經支配區的皮疹和疼痛。多數病人皮損可在3～4周內愈合、疼痛緩解，但仍有一部分病人皮損部位疼痛持續存在，呈陣發性加劇、痛覺異常，發生帶狀皰疹后神經痛(postherpetic neuralgia, PHN)[1]。隨著年齡的增長HZ和PHN發病率增加，60歲以上帶狀皰疹病人PHN發生率高達50%～75%，主要與病人免疫力下降有關[2]。PHN病人長期遭受疼痛的折磨，生活質量明顯下降，同時承擔著巨大經濟負擔。隨著社會老齡化的到來，越來越多的人受到帶狀皰疹以及其并發癥PHN的困擾。目前對PHN 的病理改變和發生機制尚未完全明了[3]。雖然國內外針對HZ的治療方法很多，但是HZ發展為PHN的概率仍非常高；針對PHN的治療方法主要以口服藥物為基礎，聯合脈沖射頻、脊髓電刺激等微創治療手段，但仍不乏報道顯示其存在有效率低或療效欠佳者[4,5]。因此，HZ 病人及早采取科學有效的治療方法對于病情的控制及預防PHN的發生尤為重要。近年來醫用臭氧自體血回輸治療廣泛應用于臨床，其具有抗炎及鎮痛等作用，已逐漸應用于PHN的治療[6]，但鮮有其對HZ的治療療效評價及對PHN發病率影響的相關研究。Johnson等[7]報道，醫用臭氧自體血回輸治療可通過直接激活免疫活性細胞，從而產生特異性的免疫激活，阻止病毒復制，對病毒感染性疾病安全有效。因此，本研究針對急性期HZ病人，在藥物治療的基礎上結合醫用臭氧自體血回輸治療，通過與基礎藥物治療對比研究，擬進一步探索醫用臭氧自體血回輸治療HZ的臨床療效及對PHN的預防效果，為其治療HZ及PHN提供參考依據。

方 法

1.一般資料

本研究經山西白求恩醫院醫學倫理委員會批準(YXLL-2021-023)，選取在2019年1 月至2019 年7月疼痛科就診的60 歲以上急性期帶狀皰疹病人78例，發病到就診時間≤7天，均符合帶狀皰疹的診斷標準[8]。所有病人均簽署知情同意書。依據皮疹嚴重程度區分病人病情嚴重程度，輕癥為皮損受累面積 ＜ 100 cm2，紅斑輕微，水皰小，無化膿、破潰；重癥為皮損受累面積 ＞ 100 cm2，紅斑重，水皰較大或伴化膿、破潰。

排除標準：存在嚴重心、肺、肝、腎功能不全；凝血功能障礙；甲亢；G-6-PD缺乏癥；對臭氧過敏；中重度貧血；有暈血暈針史；不能配合治療的病人。

分組方法：其中男性35例，女性43例，年齡60～78歲；采用隨機數字表法分為兩組，試驗組（A組）39例（男18例，女21例），年齡62～76歲；輕癥病人29例，重癥病人10例。對照組（B組）39例（男18例，女21例），年齡60～76歲；輕癥病人31例，重癥病人8例。

2. 治療方法

（1）對照組：口服加巴噴丁膠囊 （江蘇恩華藥業股份有限公司） ，每次0.3 g，每日3次；甲鈷胺片 （衛材藥業有限公司），每次0.5 mg，每日3次；注射用更昔洛韋（悅康藥業集團有限公司）靜脈點滴，每次0.25 g，每日2次，10日為1療程；口服藥物根據病人情況適當增減。

（2）試驗組：在對照組藥物治療的基礎上，給予醫用臭氧自體血回輸治療，具體方法如下：嚴格遵守無菌操作，用16～18號專用靜脈留置針穿刺肘正中靜脈，通過專用的輸血器及抗凝抗氧化采血袋采取HZ病人血液100 ml，迅速加入等量醫用臭氧氣體，臭氧的濃度由 25、30、40 μg/ml 依次增加，每日增加1次臭氧濃度，40 μg/ml 后濃度不再增加，用搖擺機沿同一方向搖晃血袋5 min，充分混勻后回輸入病人體內，整個過程不超過30 min，每日1次，共10次。醫用臭氧氣體由德國Medozon compact臭氧治療儀制備。

3. 觀察指標

（1）疼痛評估：分別于治療前、治療后第5天、10天、20天、30天進行視覺模擬評分法 (visual analogue scale, VAS)評分，用0～10的數字代表不同程度的疼痛，0為無痛，10為劇痛，病人根據自己的疼痛程度作出評分。

（2）皮損愈合時間：記錄所有病人從皮膚開始出現皰疹當日至皰疹結痂脫落的時間。

（3）PHN發病率：分別于病人皮損愈合后1個月對病人進行電話或門診隨訪，VAS評分≥2認為并發PHN。

4. 統計學分析

采用SPSS 19.0進行統計學處理,滿足正態分布的定量資料的統計描述采用均數±標準差(±SD)，兩組間定量資料的比較采用t檢驗，重復測量的定量資料采用兩因素重復測量資料方差分析；兩組分類資料及率的比較采用X2檢驗，重復測量的分類資料采用分類資料的重復測量分析。P＜ 0.05為差異有統計學意義。

結 果

1. 兩組病人一般資料比較

兩組病人的年齡、性別、病情程度等比較無統計學差異（P＞ 0.05，見表1）。

2.兩組病人疼痛VAS評分比較

經兩因素重復測量方差分析，由組間檢驗可以看出，兩組間VAS評分的差別均有統計學意義(P＜ 0.05)。由組內檢驗可以看出，不同時間VAS評分差別有統計學意義 (P＜ 0.05)；且VAS評分時間因素和分組因素存在交互作用 (P＜ 0.05)，表明病人VAS評分有隨治療時間變化的趨勢，并且兩組的變化趨勢不同。由此表明，兩組病人治療后各時間點與治療前比較，VAS評分降低，且試驗組變化較對照組顯著，差異有統計學意義（P＜ 0.05，見表2、3）。

3. 兩組病人皮損愈合時間（天）比較

試驗組病人皮損愈合時間明顯短于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05，見表4），表明藥物治療結合醫用臭氧自體血回輸治療可加快帶狀皰疹皮損的愈合，縮短病程。

4.兩組病人PHN發生率

皮損愈合后1個月時試驗組及對照組PHN發病的例數分別為7例和13例，試驗組PHN的發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05，見表5），說明藥物治療結合醫用臭氧自體血回輸治療可有效降低PHN的發生率。

討 論

HZ多見于免疫功能低下的人群，當過度疲勞、感染、應用免疫抑制劑或高齡等因素致機體免疫力下降時，潛伏在感覺神經節中的水痘-帶狀皰疹病毒被再次激活，使受侵犯的神經節發炎或壞死，引起快鈉通道mRNA的調節，導致異常放電，從而產生疼痛[9]。雖然目前國內外針對HZ的治療方法很多，但HZ發展為PHN的概率仍非常高，且隨著年齡的增長HZ和PHN發病率增加，在老年病人中可達 50%以上[10]。PHN 是困擾中、老年人的頑固性痛癥之一，其持續時間短則1～2年，長者超過10年。PHN病人由于長期遭受疼痛的折磨，社交能力降低或喪失，生活質量低下，病人情緒低落，對生活失去信心，甚至有自殺傾向。PHN是帶狀皰疹最常見、最易致殘的并發癥之一。HZ及PHN引起神經痛的發生機制目前尚不完全明了。病人感覺傳入通路的外周和中樞神經系統存在多種病理改變，提示可能存在多種疼痛機制。PHN發生機制復雜，大多PHN病人年齡高、疼痛重、治療困難[11]，目前臨床上仍無特效的治療方法，因此探索HZ的治療及PHN的預防一直是醫務工作者不懈的追求。

表1 兩組一般資料比較(±SD, n = 39)Table 1 Comparison of general information between two groups (±SD, n = 39)

表1 兩組一般資料比較(±SD, n = 39)Table 1 Comparison of general information between two groups (±SD, n = 39)

性別Gender病情程度Severity of illness男Male女Female輕Mild重Serious對照組Control group66.6±4.11821318試驗組Experimental group66.2±3.418212910組別Group年齡 （歲）Age (y)

表2 兩組治療前后VAS評分比較(±SD, n = 39)Table 2 Comparison of VAS between two groups before and after treatment (±SD, n = 39)

表2 兩組治療前后VAS評分比較(±SD, n = 39)Table 2 Comparison of VAS between two groups before and after treatment (±SD, n = 39)

*P ＜ 0.05, 與治療前相比；*P ＜ 0.05, compared with before treatment；#P ＜ 0.05, 與對照組相比；#P ＜ 0.05, compared with group control.

組別Group治療前Before treatment治療后天數 Days after treatment 5 102030對照組Control group7.1±1.16.7±1.24.7±1.0*2.8±1.3*1.4±1.1*試驗組Experimental group7.2±1.25.2±1.6*#3.3±1.2*#1.2±1.0*#0.6±0.8*#

表3 兩組VAS評分的方差分析Table 3 Analysis of variance table of VAS between two groups

表4 兩組治療皮損愈合時間比較(±SD, n = 39)Table 4 Comparison of skin healing time between two groups (±SD, n = 39)

表4 兩組治療皮損愈合時間比較(±SD, n = 39)Table 4 Comparison of skin healing time between two groups (±SD, n = 39)

*P ＜ 0.05, 與對照組相比；*P ＜ 0.05, compared with group control.

組別Group皮損愈合時間（天）Skin healing time (days)tP對照組Control group11.4±4.0試驗組Experimental group 7.2±2.3*5.4＜ 0.001

表5 兩組治療后PHN發生率比較Table 5 Comparison of incidence rates of PHN after therapy between two groups

本研究針對急性期HZ病人，在藥物治療的基礎上結合醫用臭氧自體血回輸治療，通過與基礎藥物治療進行臨床對照研究表明，試驗組病人VAS評分降低明顯優于對照組，說明藥物治療結合醫用臭氧自體血回輸治療可以有效緩解HZ病人疼痛程度。試驗組病人皮損愈合時間明顯短于對照組，且PHN發病率低于對照組，說明藥物治療結合醫用臭氧自體血回輸治療相對于單純藥物治療可以縮短HZ病人病程，一定程度預防PHN的發生。

有研究表明，醫用臭氧自體血回輸治療誘導產生的IL以及NF-κB可以阻斷COX-2表達，抑制病變部位前列腺素、緩激肽及致痛復合物的合成及釋放，從而達到緩解疼痛的效果[12]。本研究分別于治療前、治療后第5天、10天、20天、30天進行VAS評分。結果顯示，兩組病人治療后各時間點與治療前相比，VAS評分均降低，且試驗組VAS評分的變化較對照組顯著；試驗組病人在治療后第5天VAS評分即開始明顯降低，而對照組病人VAS評分在治療后第10天時出現顯著降低，差異有統計學意義(P＜ 0.05)。這一結果提示結合醫用臭氧自體血回輸治療可有效緩解HZ病人的疼痛。相關文獻報道[13]，醫用臭氧自體血回輸治療的鎮痛機制還可能包括短期內對生物因子的氧化以及長期內對抗氧化途徑的活化，血液臭氧化后產生的介質可以避免外周敏化的形成。

此外有研究報道，醫用臭氧自體血回輸治療可作用于機體的免疫活性細胞，從而產生特異性的免疫激活。臭氧化的血液回輸后可以誘導γ干擾素、β干擾素、白細胞介素-2 (IL-2)、白細胞介素-6 (IL-6)、白細胞介素-8 (IL-8)、腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、轉化生長因子-β (TGF-β)和粒細胞單核細胞集落刺激因子(GM- CSF)的產生，激活和調節機體的免疫功能，從而增強機體對有害因素的防御能力，進而恢復丘腦對疼痛環路的正常調節功能[14]。

醫用臭氧自體血回輸治療能刺激機體白細胞增殖，其在一定濃度下可誘導產生眾多細胞因子，同時促進這些細胞的抗原性表達，從而抑制皰疹病毒的生長和復制，并促進其被白細胞吞噬，具有提高機體抗病毒免疫作用[15]。醫用臭氧自體血回輸治療還可以活化紅細胞，提高紅細胞內ATP及2,3-二磷酸甘油酸(2,3-DPG)水平，促進紅細胞代謝，提高機體紅細胞的攜氧及通過毛細血管的能力，增加紅細胞流變性，并促進紅細胞對氧氣的釋放，從而增加機體組織的氧供[16]。其通過改善受損脊髓背角、背根神經節、病損節段肋間神經、病損處皮膚組織以及神經末梢的微循環，從而促進皰疹區的神經修復及皮損愈合，減輕神經損傷后傳導異常[17]。因此，醫用臭氧自體血回輸治療的免疫激活和調節作用對加快皮損愈合及降低PHN的發生率發揮重要的作用。

本研究認為醫用臭氧自體血回輸治療的免疫調節、調節代謝、抑制病毒復制及鎮痛等作用可能是其促進HZ皮膚愈合、影響疾病轉歸的作用機制。但本研究病例數有限，如何更科學、客觀地證實醫用臭氧自體血回輸治療對HZ病人免疫機制及代謝的影響，有待進一步探討及研究。

綜上所述，基礎藥物結合醫用臭氧自體血回輸治療急性期HZ病人臨床療效確切，治療后病人疼痛可明顯減輕，病程縮短，同時對臨床預防PHN的發生也具有參考價值。