184例叢集性頭痛病人臨床特點分析*

孫姝娉 李 珂 劉 靜 張明潔 賈志華 韓 珣 劉歡賢 趙 魏 龔子驊 董 釗 于生元

（中國人民解放軍總醫院第一醫學中心神經內科醫學部，北京100853）

叢集性頭痛 (cluster headache, CH) 屬于原發性頭痛中三叉自主神經性頭痛最常見的一種。其特征是極重度疼痛、嚴格單側，伴同側自主神經癥狀或不安、躁動感，或兩者兼有[1]。CH給病人帶來了極大的痛苦，由于發作時疼痛程度之劇烈，它又被稱為“自殺式頭痛”[2]。同時該病也增加了社會經濟負擔，根據意大利的一項前瞻性研究，一個CH病人單次叢集期的平均治療總成本為4398歐元[3]。CH的終生患病率為124/10萬[4]，在原發性頭痛中屬于相對少見的類型，因此許多醫師對該病的認識程度較低，CH病人常常得不到正確診斷。根據美國一項大樣本量研究，有42%的病人延誤診斷的時間在5年以上[5]。所以臨床醫師的識別、診斷能力對病人的生活質量有著顯著的影響。2013年本團隊曾發表CH臨床特點文章，但是缺少其他原發性頭痛共病情況、頭痛偏側的變化等方面的信息，而這些信息對于減少醫師的誤診率起著重要作用。因此，為了提高我國神經科、疼痛科醫師對CH的認識，本研究通過單中心橫斷面研究，詳盡地描述國內CH病人的臨床特點。

方 法

1.一般資料

收集2019年1月1日至2021年2月28日就診于中國人民解放軍總醫院第一醫學中心神經內科門診（包括頭痛門診）的CH病人為研究對象，共計184例。

診斷標準：根據國際頭痛分類第3版 (International Classification of Headache Disorders, ICHD-3)中的診斷標準，CH是位于單側眼眶、眶上和/或顳部的重度或極重度的疼痛，頭痛發作時伴隨煩躁/坐立不安或者以下癥狀或體征（和頭痛同側）中的1項：a. 結膜充血和/或流淚；b. 鼻塞和/或流涕；c.眼瞼水腫；d. 前額和面部出汗；e. 瞳孔縮小和/或上瞼下垂。疼痛一般持續15～180分鐘，發作頻率為隔日1次至每日8次。

CH可分為發作性CH (episodic CH, eCH) 與慢性CH (chronic CH, cCH)。eCH的定義是在一段時間內（叢集期）發作，叢集期持續7天至1年，且頭痛緩解期至少持續3個月。cCH的定義是至少1年內無緩解期或緩解期小于3個月。

入組標準：①符合上述診斷標準；②就診時處于叢集期內；③可以配合現場問卷調查。

排除標準：①考慮或合并繼發性頭痛；②顱腦檢查有能解釋頭痛癥狀的影像學改變；③就診時未處于頭痛叢集期；④無法配合完成問卷者。

2.臨床資料收集

所有病人由至少兩名神經內科醫師做出診斷，由同一位醫師通過現場問診完成調查問卷。問卷內容包括：①一般情況：性別、病程、首次發作年齡、生活習慣、頭痛家族史、是否共患其他頭痛及頭痛類型等；②單次頭痛臨床特點：頭痛性質、程度、部位、頻率、持續時間、晝夜發作規律、睡眠中發作的概率、伴隨癥狀等；③叢集期特點：叢集期持續時間及頻率。采用視覺模擬評分法 (visual analogue scale, VAS) 評估最大疼痛強度。本研究方案經中國人民解放軍總醫院倫理委員會批準(2020-334)，已取得所有入組病人的知情同意。

3.統計學分析

使用SPSS 23.0統計軟件進行統計學分析。所有符合正態的連續性變量均以均數±標準差(±SD)表示，偏態數據用中位數（四分位數）表示。分類變量采用卡方檢驗，符合正態分布的計量數據用采用t檢驗，不符合正態分布的計量數據采用Mann-Whitney U檢驗。P＜ 0.05為差異具有統計學意義。

結 果

1. 一般情況

184例CH病人中eCH有179人，cCH有5人。男性有156例，女性有28例，男女比例為5.6:1。就診時平均年齡為(33.7±8.9)歲，平均病程為(11.4±7.9)年。首次發作的平均年齡為(22.5±8.6)歲，男性和女性有顯著差異(23.1±8.8歲vs.19.3±6.0歲，P= 0.008)。所有病人的VAS值為8.9±1.2，男性女性沒有顯著差異(P= 0.203)。96例(52.1%) CH病人有吸煙習慣，其中70例(38.0%)每天吸煙數量大于10支。85例(46.2%) CH病人有飲酒習慣，其中有20例(10.9%)每周飲酒3次及以上或每周喝醉1次及以上（見表1）。

有53例病人(28.8%)有頭痛家族史（家族成員患有頭痛），其中19例(19/184, 10.3%)有偏頭痛家族史，13例(13/184, 7.1%)有CH家族史，1例(1/184, 0.5%)有TTH家族史。家族史中患病親屬為一級親屬者有46例(46/53, 86.8%)。有35例病人(35/173, 20.2%)同時患有其他類型的頭痛，其中13例病人(13/173, 7.5%) 患有偏頭痛，15例病人(15/173, 8.7%)患有緊張型頭痛 (tension-type headache, TTH)，7例病人(7/173, 4.0%)無法得出明確診斷（見表2）。

將病人首次CH發作至得到正確診斷之間所花費的時間稱之為誤診時間，在第一次叢集期便得到正確診斷者誤診時間記為0。誤診時間中位數為8.0(4.0～13.0)年(n= 178)，其中65.2%的病人誤診時間超過 5年（見圖1）。

2.單次頭痛臨床特點

表1 叢集性頭痛病人的人口學特征Table 1 Demographics characteristic of cluster headache patients

表2 頭痛家族史與共患其他頭痛Table 2 Family history of headache and headache comorbidities

單次頭痛發作的持續時間中位數為90 (60～120)分鐘，最長6小時，最短10分鐘，有76.1%的病人頭痛持續時間在2小時之內。有87.0%的病人頭痛發作頻率在每日2次及以下。就診時叢集期內頭痛處于右側者居多，有120例(65.2%)，其次是左側50例(27.2%)，左右交替14例(7.6%)。不同叢集期之間頭痛偏側存在左右交替的有40例(22.6%)。最常見的疼痛部位是顳部，有140例病人(76.1%)，其次是眼眶112例(60.9%)、枕部53例(28.8%)。64例病人(36.8%)每10次發作中有1～3次是在睡眠中痛醒的，另外33例(19.0%)所有發作均出現在睡眠中，有49例病人(28.2%)從未在睡眠中痛醒。疼痛程度平均VAS為(8.9±1.2)，以跳痛最多見（75例，40.8%），其次是脹痛（72例，39.1%）、針扎樣疼痛（23例，12.5%），見表3。

一天當中，以8～15點這個時間段比較容易發作，最易發作的兩個時間是10點 (17.4%)和14點(16.3%)，有27.2%病人表示發作時間無規律可循（見圖2）。

3.伴隨癥狀

圖1 叢集性頭痛誤診年數Fig. 1 Time delay for correct diagnosis of cluster headache

顱自主神經癥狀(cranial autonomic symptoms,CAS)：有15例(8.5%)病人的CAS出現在雙側。CAS中最常見的癥狀分別是流淚（156例，84.8%），結膜充血（118例，64.1%），流涕（107例，58.2%）。其他伴隨癥狀中，惡心最常見（119例，64.7%），其次是畏聲（113例，61.4%）和畏光（107例，58.2%），坐立不安和活動后加重頭痛分別是100例(54.4%)和74例(40.2%)，見表4。

4.叢集期時間規律

叢集期出現頻率：每年叢集期少于1次者最多(84, 50.0%)，每年1次者有54例(32.1%)。叢集期持續天數平均為 (37.6±28.9) 天，持續天數在15～30天之間的占比最多，有85例(48.8%)，見表5。

討 論

本研究中部分臨床特點與其他地區或我國既往研究相近，包括青年男性更易患病、cCH少見、病程、誤診年數、頭痛程度、部位、性質、頭痛發作頻率、頭痛持續時間、叢集期頻率、流淚是最常見的CAS等[4～10]，但是本研究結果與以往的研究結果也存在一些差異，在此討論如下。

1.人口學特征

本研究男女比例為5.6:1，相比歐洲/北美研究的2.0～4.8:1較高[6]，與同處亞洲的韓國的5.4:1接近[7]。本研究與本團隊2013年研究成果中的7:1[8]相比呈下降趨勢，而2013這項單中心研究的數據也來自本院。同樣的趨勢也出現在中國臺灣和韓國的報道中：在中國臺灣，男女比例在1982年為11.0:1，在1997年為8.7:1,而2001年為3.6:1[6]；在韓國，這一比例在2002至2013年為7.0:1[6]，在2020年為5.4:1[7]。這種男女比例下降的趨勢與在歐洲進行的研究[11]是一致的。不同地區或種族之間的性別比的變化可能反映了不同的環境誘因或者遺傳特征；而同一地區男女比例的變化可能是因為生活方式的變化，例如女性吸煙、就業的增加[9]。同時，這種下降也可能反映了診斷準確率的提高，而不只是病人性別比例的變化。

圖2 頭痛晝夜發作節律Fig. 2 Time of cluster headache attacks

表3 單次頭痛臨床特點Table 3 Clinical characters of headache attack

單次頭痛臨床特點Clinical characters of headache attack統計值Statistic后枕部 Occipital53 (28.8)頭頂 Vertex52 (28.3)前額 Forehead43 (23.7)眼球后方 Retro-orbital42 (22.8)頸部 Neck14 (7.6)臉頰 Cheek11 (6.0)牙齒 Teeth11 (6.0)鼻 Nose8 (4.4)耳朵 Ear8 (4.4)大腦深處 The depths of the brain5 (2.7)其他 Others9 (4.9)

表4 叢集性頭痛病人的CAS癥狀及其他伴隨癥狀Table 4 CAS and other accompanying symptoms of CH patients

表5 叢集期時間規律Table 5 Time characters of cluster bout

本研究納入了184例CH病人，其中只有5例cCH病人，占比2.7%，這與既往研究中的亞洲地區cCH發病率低于歐洲地區的發現相符合[8]。亞裔病人cCH患病率較低可能與種族、生活方式或文化因素有關[6]。

首次發作的平均年齡為(22.5±8.6)歲，男性(23.1±8.8)和女性(19.3±6.0)有顯著差異，這個結果與2012年一項大規模研究結果相一致：20歲或更年輕的女性比男性更容易患上CH，在21～30歲之間男性比女性更有可能患病[12]。平均發病年齡較既往研究中的平均發病年齡(26.7)更小[8]，這可能與我國人民生活方式發生改變、經濟發展速度快而導致的年輕人工作壓力較大有關。

2.吸煙和飲酒

本研究中有96例(52.1%) CH病人有吸煙習慣，其中70例(38.0%)每天吸煙數量多于10支。85例(46.2%) CH病人有飲酒習慣，其中20例(10.9%)每周飲酒大于3次。根據我國國務院發表的《中國居民營養與慢性病狀況報告（2020年）》顯示，我國15歲及以上人群吸煙率為27.7%，成年人30天內飲酒率為28.3%。本研究中CH病人的吸煙、飲酒率均高于一般人群。2019年來自丹麥的一項研究證實48.3%的CH病人有吸煙習慣，60.8%的CH病人有飲酒習慣，吸煙、飲酒的比例均高于健康對照組[13]，這項研究顯示有吸煙史的病人比無吸煙史的病人臨床表現更差。已有文獻報道吸煙影響著CH的發病年齡、嚴重程度、疾病進展、治療效果等多個環節，但具體機制仍未明[14]。另有研究顯示在cCH病人中，吸煙者的比例明顯高于eCH病人，這表明吸煙在eCH向cCH的轉變過程中可能發揮了一定作用[9]。由于不良的生活方式在CH中可能會產生嚴重的后果，因此醫師應當及時告知病人吸煙等不良生活方式的可能風險。

3.其他原發性頭痛共病情況與家族史

有35位病人(20.2%,n= 173)患有其他類型的原發性頭痛，其中13名病人(7.5%)患有偏頭痛，略低于我國普通人群的偏頭痛患病率(9.3%)[15]。也低于2019年來自韓國的研究(15.6%)。另外還有15例病人(8.7%)患有緊張型頭痛，同樣略低于我國普通人群緊張型頭痛患病率(10.8%)[15]。

有28.8%的病人有頭痛家族史。在一項納入了22項大型隊列研究的Meta分析中，這個數字從0%至52%不等，中位數為8.2%[5,16]。另一篇Meta分析中，有家族史的CH病人真實患病率估計為6.27%[17]，這兩篇Meta分析納入的主要是歐美地區的數據，與亞洲CH病人的家族史比例可能存在差別。

本研究中10.3%的病人有偏頭痛家族史，7.1%有CH家族史，0.5%有緊張型頭痛家族史，還有20例因信息不足、無法診斷頭痛類型。在丹麥，7%的CH病人有頭痛家族史，其中4.0%有CH的家族史，而其余3.0%的家庭有偏頭痛家族史[18]，這與本研究的數據存在一些差異，可能是因為人種差異。家族史中患病親屬為一級親屬者有46例(46/53,86.8%)。二級親屬有7例(7/53, 13.2%)。既往的遺傳流行病學調查表明，一級親屬患CH的可能性是普通人群的5～18倍，二級親屬是普通人群的1～3倍[19]。流行病學研究揭示了CH是家族聚集性疾病，存在著基因遺傳易感性[20]，但具體機制仍未可知，這也是近年的一項研究熱點。

4.誤診時間

誤診年數中位數為8.0 (4.0～13.0)年，65.2%的病人誤診時間超過 5年，35.4%的CH病人需要10年及以上的時間才能得到正確診斷，只有少數病人(12.4%)在癥狀出現后1年內得到正確診斷。而來自美國2012年的數據顯示誤診時間達到10年以上者占比22%，只有32%的病人在1年或1年內得到診斷[5]。2021年我國的平均誤診時間要高于2012年的美國，這一方面提示我國的神經內科、疼痛科醫師仍需提高自身對于CH的識別診斷能力，另一方面該現象可能與歐美國家的三級轉診制度有關。

5.單次頭痛臨床特點

發作頻率與持續時間：本研究中每日發作1次者最多(29.3%)，其次是每日發作1～2次者(27.2%)、每日發作少于1次者(22.3%)。既往文獻中亞洲地區的CH病人主要發作頻率在每日1～2次。而西方CH病人主要發作頻率均在每日3次以上[6]。由于病人的發作頻率在叢集期內經常有波動，所以各國之間收集信息時很可能存在偏差，大致來看亞洲各國數據比較相似，而西方病人的頻率明顯高于亞洲。

本研究中頭痛單次發作持續時間大多數在2小時內(76.1%)，其中1小時及1小時之內的病人占42.4%，1～2小時的病人33.7%。在亞洲研究中，大多數病人的平均發作持續時間在1～2小時之間，這與歐洲和北美的研究結果相似[6]。

總之，西方和亞洲人群的單次頭痛發作持續時間相似；但歐洲和北美的病人每日發作的頻率更高，因此每日累計頭痛發作持續時間較長。

每日發作時間：一天當中以8～15點比較容易發作。這個時間段與中國既往研究結果類似[8]。

頭痛偏側與疼痛部位：本研究中有7.6%的病人在一次叢集期內存在偏側變化的情況，22.6%的病人在不同叢集期之間左右偏側變化。這種偏側的變化在德國研究中也有報道，有15.8%的病人在病程中出現過偏側的變化[10]。

疼痛部位以顳部(76.1%)和眼眶(60.9%)最多見，其次是后枕部(28.8%)、頭頂(28.3%)、前額(23.7%)、眼球后方(22.8%)，這一順序與本課題組2013年的研究結果相近，但由于2013年的研究中未列出眼眶，故位列第二的疼痛部位是眼球后方(68.3%)。部分病人描述了一些ICHD-3中未提及的疼痛部位，其出現頻率均在10%以下，包括：頸部、臉頰、牙齒（包括上下牙齒及牙齦）、鼻部、耳朵。這些不典型的疼痛部位中又以口腔、面部疼痛最常見，這可能會導致一些CH病人進行不必要的口腔治療甚至是拔牙治療。另外，本研究中有5例(2.7%)病人認為其疼痛部位無法通過上述劃分明確的部位說明，據他們描述，其疼痛發生在“大腦深處”。

偏側變化和不常見的疼痛部位在既往的報道中較為少見，如果醫師不了解這些不典型的特征，可能會延誤病人的診斷。

6.伴隨癥狀

CAS中最常見的是流淚和結膜充血，與既往研究一致[8]。有8.5%的病人雙側均存在CAS，而痛側更明顯。

其他伴隨癥狀中，惡心是最常見的（119例，64.7%），其次是畏聲（113例，61.4%）和畏光（107例，58.2%），存在坐立不安和活動后加重頭痛的病人分別是100例(54.4%)和74例(40.2%)。偏頭痛中常見的伴隨癥狀在CH病人中也較常見，并且有17例病人(9.2%)同時存在坐立不安和活動后加重頭痛的癥狀。據這些病人描述，疼痛程度較輕時是不愿活動的，活動會使病人感到更難受，但當疼痛達到一定程度時，這部分病人就會不由自主地做出走動、用頭撞墻、翻滾等舉動。

本研究數據詳細全面，真實地還原了中國CH病人的臨床特點，但也存在局限性。首先，本研究屬于橫斷面研究，無法完全避免回憶偏倚，但CH是一種極其嚴重的頭痛，因此問診時病人都對發作的大部分相關信息記憶猶新，這可能會減少研究中的偏差。其次，單中心數據無法避免病人來源地域的限制，代表性弱于多中心研究，病人數量也有局限。第三，2020年初疫情爆發，收集數據過程受到了影響。

綜上所述，本研究所統計的部分臨床特點與其他地區或中國既往研究相近，同時也提出了一些在中國病人中的新發現，包括女性病人比例較既往研究有所升高，女性比男性發病年齡早，部分病人有頭痛家族史、頭痛偏側變化和不典型的頭痛部位。