三維適形放療聯(lián)合化療對(duì)中、晚期食管癌患者近期療效、毒副反應(yīng)及遠(yuǎn)期預(yù)后生存的影響

張 侖，蔡金鳳，張 華

食管癌是發(fā)生在食管上皮組織的惡性腫瘤，在我國(guó)惡性腫瘤死亡中位居第四[1]。食管癌按照病理發(fā)展可分為早期食管癌、黏膜內(nèi)癌、最早期浸潤(rùn)癌、黏膜下癌或早期浸潤(rùn)癌及中晚期食管癌。中晚期食管癌患者以進(jìn)行性吞咽困難、持續(xù)性胸背疼痛、聲音嘶啞、嗆咳、消化道出血等為主要表征，嚴(yán)重者可出現(xiàn)惡病質(zhì)，預(yù)后較差[2]。

目前中晚期食管癌的治療以手術(shù)治療、放療聯(lián)合化療等綜合治療為主。三維適形放療(three- dimensional conformal radiotherapy, 3DCRT)是一種體外遠(yuǎn)距離照射的治療方式，該法可利用三維圖像進(jìn)行設(shè)野，進(jìn)而解決常規(guī)放療部分靶區(qū)遺漏的問(wèn)題；并減少了周圍正常組織及器官的照射，可提高局部控制率及長(zhǎng)期生存率[3]。近年來(lái)同步化療成了治療中晚期食管癌的研究熱點(diǎn)，本研究就3DCRT聯(lián)合化療對(duì)中、晚期食管癌近期療效、毒副反應(yīng)及遠(yuǎn)期預(yù)后生存的影響進(jìn)行了分析，以期為臨床治療該病提供新思路。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 回顧性分析2018年5月—2019年5月本院收治的79例中晚期食管癌患者的臨床資料。①納入標(biāo)準(zhǔn)：均有病理證實(shí)，且符合中晚期食管癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；卡氏(KPS)評(píng)分≥70分，預(yù)期生存期在6個(gè)月以上者；臨床資料及隨訪記錄完整者。②排除標(biāo)準(zhǔn)：非原發(fā)性食管癌患者；合并嚴(yán)重心血管、血液系統(tǒng)或其他惡性腫瘤等影響生存時(shí)間的疾病；肝功能嚴(yán)重異常者；嚴(yán)重精神疾患或癡呆等無(wú)法完成所有治療和隨訪者；有放化療禁忌證。按照治療方法不同分為同步放化療組45例和放療組34例。放療組給予3DCRT治療，同步放化療組在放療組基礎(chǔ)上聯(lián)合化療。2組性別、年齡、發(fā)病部位及TNM分期等資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組中晚期食管癌患者一般資料比較

1.2方法

1.2.1放療組給予3DCRT治療：熱塑體模及真空負(fù)壓墊固定體位，標(biāo)記體表，在患者平靜呼吸情況下，連續(xù)CT掃描病灶上下各6 cm區(qū)域。將CT圖像傳輸?shù)?DCRT計(jì)劃系統(tǒng)，勾畫大體靶體積(GTV)，包括原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移的區(qū)域淋巴結(jié)；臨床靶體積(CTV)，即GTV前后左右方向各外擴(kuò)大0.5～0.8 cm，上下各向外擴(kuò)大3.0 cm；計(jì)劃靶體積(PTV)即在CTV基礎(chǔ)上再均勻外放0.5～0.7 cm。同時(shí)勾畫危及器官(OAR)，包括脊髓、心臟及兩側(cè)肺。根據(jù)劑量體積直方圖(DVH)及等劑量曲線圖確定治療計(jì)劃。采用6M-X線治療，兩肺V20<28%，脊髓受量6周<45 Gy，心臟V40≤30%；常規(guī)分割每次1.8～2.0 Gy，1/d，每周5 d；放療劑量為95% PTV 56～60 Gy。

1.2.2同步放化療組在放療組基礎(chǔ)上聯(lián)合化療：放療方案同放療組，同時(shí)在放療第1、8、15、22、29、36天給予PC化療方案。紫杉醇注射液45～50 mg/m2加入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液500 ml，靜脈滴注3 h；卡鉑AUC 2加入 0.9%氯化鈉注射液500 ml，靜脈滴注。在紫杉醇使用前給予鹽酸托烷司瓊5 mg靜脈滴注止吐，紫杉醇靜脈滴注前0.5 h囑患者口服法莫替丁片20 mg保護(hù)胃黏膜；地塞米松磷酸鈉注射液5 mg靜脈推注，異丙嗪注射液25 mg肌內(nèi)注射，預(yù)防化療藥物過(guò)敏。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1近期療效[5]：根據(jù)治療前后食管X線鋇餐片、胸部CT改變情況，評(píng)價(jià)近期療效，可分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定及疾病進(jìn)展。總有效率=(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2生活質(zhì)量和體力狀況：采用《歐洲癌癥研究與治療組織生命質(zhì)量核心量表第3版(EORTCQLQ-C30 V3.0)中文版》[6]及KPS評(píng)分[5]對(duì)治療前后生活質(zhì)量和體力狀況進(jìn)行評(píng)定，兩者均以100分為滿分，分?jǐn)?shù)越高說(shuō)明患者的生活質(zhì)量及體力狀況越佳。

1.3.3安全性：化療毒副反應(yīng)根據(jù)世界衛(wèi)生組織制定的急性和亞急性毒副反應(yīng)的表現(xiàn)及分度標(biāo)準(zhǔn)(0度、Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度、Ⅳ度)[7]進(jìn)行評(píng)估，以百分率(%)的方式體現(xiàn)。

1.3.4遠(yuǎn)期預(yù)后：比較2組治療1、2年后生存情況，生存時(shí)間從第1次放療或化療開(kāi)始計(jì)算至末次隨訪(截至2020年5月31日)或死亡為止[8]；并分析影響中晚期食管癌患者預(yù)后生存的危險(xiǎn)因素。

2 結(jié)果

2.1臨床療效比較 同步放化療組臨床總有效率高于放療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組中晚期食管癌患者臨床療效比較[例(%)]

2.2生活質(zhì)量和體力狀況比較 2組治療前生活質(zhì)量和KPS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，2組治療后生活質(zhì)量和KPS評(píng)分增高，且同步放化療組高于放療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 2組中晚期食管癌患者治療前后生活質(zhì)量和KPS評(píng)分比較分)

2.3毒副反應(yīng)比較 2組治療期間均未發(fā)生Ⅳ度毒副反應(yīng)，血小板下降及放射性肺炎發(fā)生率組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。同步放化療組白細(xì)胞減少、放射性食管炎Ⅱ度、Ⅲ度毒副反應(yīng)發(fā)生率高于放療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組中晚期食管癌患者毒副反應(yīng)比較[例(%)]

2.4預(yù)后生存情況比較 同步放化療組1、2、3年生存率顯著高于放療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表5。

表5 2組中晚期食管癌患者治療后生存率比較[例(%)]

2.5影響中晚期食管癌患者預(yù)后生存的危險(xiǎn)因素分析 年齡、腫瘤位置及放射劑量與食管癌預(yù)后生存無(wú)相關(guān)性(P>0.05)，臨床分期Ⅲ～Ⅳ期、同步化療、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、中高分化程度是影響中晚期食管癌預(yù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05,P<0.01)。見(jiàn)表6。

表6 影響中晚期食管癌患者預(yù)后生存的單因素和多因素分析

3 討論

中晚期食管癌即癌細(xì)胞已穿透食管黏膜下層，并浸潤(rùn)肌層或食管全層，甚至周圍組織[9]。對(duì)于大多數(shù)中晚期食管癌患者而言，放化療為其首選治療手段；但單一治療方式臨床效果依然不理想，尤其是患者遠(yuǎn)期預(yù)后生存率較低。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷成熟，多種新型治療手段得到了廣泛應(yīng)用[10]。

3DCRT主要是通過(guò)對(duì)PTV的適形度來(lái)增加照射劑量，減少正常組織照射體積和劑量，從而在不增加正常組織毒性的基礎(chǔ)上提高腫瘤控制率的方式[11]。在食管癌的治療中，3DCRT相較于常規(guī)放射的優(yōu)勢(shì)在于：①由于常規(guī)X線模擬定位的不準(zhǔn)確性和周圍重要組織如脊髓、肺的放射耐受性低等原因，常規(guī)放射難于提高靶區(qū)劑量，并且在常規(guī)放射治療后，殘存的腫瘤細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)加速再增殖。而3DCRT技術(shù)在沒(méi)有提高肺平均受量的情況下，提供了對(duì)食管腫瘤靶區(qū)潛在劑量擴(kuò)增5～10 Gy的可能，因此可增加腫瘤局部控制率[12]。②3DCRT的劑量分布與腫瘤靶區(qū)形狀一致，通過(guò)共面、非共面多野照射，使腫瘤靶區(qū)受到最大劑量的照射；而周圍正常組織、器官少受或不受照射，這也為提高靶區(qū)劑量、減少正常組織受量提供了物理學(xué)基礎(chǔ)[13]。Shimizuguchi等[14]研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，照射野處方劑量為60 Gy時(shí)，常規(guī)放療的GTV覆蓋率及CTV遠(yuǎn)低于3DCRT，進(jìn)而表明3DCRT技術(shù)能使腫瘤靶體積達(dá)到理想的劑量分布。

本研究結(jié)果顯示，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤中高度分化程度為影響食管癌患者預(yù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Song等[15]研究指出，放療與化療同步治療在提高局部控制率的基礎(chǔ)上，可減少腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，從而達(dá)到提高食管癌療效的目的。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，單純放療對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的食管癌治療作用差，可能放療只能產(chǎn)生局部治療作用，由此便產(chǎn)生了放療聯(lián)合化療治療食管癌的策略[16]。本研究在3DCRT基礎(chǔ)上采用由紫杉醇和卡鉑組成的PC化療方案進(jìn)行治療，結(jié)果顯示同步放化療組近期療效較放療組更為顯著，不僅生活質(zhì)量和體力狀況得到改善，遠(yuǎn)期預(yù)后生存率也明顯高于放療組。有力佐證了3DCRT聯(lián)合化療治療中晚期食管癌效果佳，可改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后。分析其原因在于：紫杉醇對(duì)腫瘤細(xì)胞分裂的抑制作用，可通過(guò)與細(xì)胞小管結(jié)合，促進(jìn)微管匯聚、穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)并阻礙其解散，使迅速分裂的細(xì)胞生長(zhǎng)受到抑制而死亡[17-18]。同時(shí)卡鉑為細(xì)胞周期非特異性藥物，具有細(xì)胞毒性，能與DNA鏈交叉連接從而破壞DNA的功能、抑制癌細(xì)胞有絲分裂，進(jìn)而破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)[19-21]。卡鉑為強(qiáng)蓄積性藥物，臨床使用過(guò)程中易產(chǎn)生多種毒副反應(yīng)，本研究結(jié)果顯示，雖然2組均未發(fā)生嚴(yán)重毒副反應(yīng)，但同步放化療組Ⅱ度、Ⅲ度毒副反應(yīng)發(fā)生率高于放療組，這也提示在臨床應(yīng)用3DCRT聯(lián)合化療治療方案過(guò)程中要注意觀察處理毒副反應(yīng)。

綜上所述，3DCRT聯(lián)合化療治療中、晚期食管癌具有良好的近期療效，毒副反應(yīng)率相對(duì)較高，但可有效提高患者遠(yuǎn)期生存率，改善預(yù)后。