清熱化瘀方聯(lián)合孕三烯酮膠囊治療子宮內(nèi)膜異位癥效果及對雌激素、NGF和炎性因子的影響

賈聚坤，劉桂英，魏倩璞，張 英，張 瑩

近年來子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病率明顯升高，痛經(jīng)、性交痛和月經(jīng)異常等為其主要臨床癥狀，約80%的患者有痛經(jīng)癥狀；且因痛經(jīng)常致抑郁和焦慮等負(fù)面情緒，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量[1]。子宮內(nèi)膜異位癥以保守治療為主，常用藥物為孕三烯酮，該藥通過抑制垂體和卵巢功能、降低雌激素效應(yīng)，致子宮內(nèi)膜萎縮、水腫和內(nèi)膜細(xì)胞失活發(fā)揮作用；但長時間應(yīng)用不良反應(yīng)較大，且停藥后易再次復(fù)發(fā)[2]。

近年來，中藥治療子宮內(nèi)膜異位癥得到了廣泛認(rèn)可[3]。子宮內(nèi)膜異位癥屬中醫(yī)學(xué)“癥瘕”“痛經(jīng)”范疇，病機(jī)主要為血瘀，因瘀血離經(jīng)，阻塞脈絡(luò)，不通則痛，治則應(yīng)以“調(diào)和氣血、活血化瘀”為主[4]。子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生與神經(jīng)支配、雌激素和炎性介質(zhì)分泌增加關(guān)系密切，Chen等[5]發(fā)現(xiàn)外周組織神經(jīng)生長因子(NGF)參與了神經(jīng)發(fā)育、遞質(zhì)釋放和合成，并被認(rèn)為是神經(jīng)支配、炎癥反應(yīng)和雌激素的重要調(diào)節(jié)介質(zhì)。本研究旨在觀察清熱化瘀方聯(lián)合孕三烯酮治療子宮內(nèi)膜異位癥的效果及對雌激素、NGF和炎性因子的影響。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2018年7月—2019年12月我院就診的子宮內(nèi)膜異位癥112例為研究對象，中醫(yī)辨證分型：氣滯血瘀69例、瘀熱互結(jié)43例。①納入標(biāo)準(zhǔn)：符合子宮內(nèi)膜異位癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；患者對本研究知情并簽署同意書；對本研究使用藥物不過敏，治療依從性好；臨床資料完善。②排除標(biāo)準(zhǔn)：3個月內(nèi)使用激素治療者；伴心肝腎等重要臟器功能不全者；孕婦和哺乳期婦女；伴盆腔囊腫、盆腔炎和腫瘤者。按治療方法不同分為觀察組和對照組，每組56例。觀察組年齡22～49(35.16±7.26)歲；病程1～8(5.08±1.15)年；美國生育協(xié)會修訂標(biāo)準(zhǔn)(rAFS)分期：Ⅱ期28例，Ⅲ期23例，Ⅳ期5例；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)19～27(23.24±2.64)kg/m2；痛經(jīng)程度：輕度14例，中度26例，重度16例。對照組年齡18～50(35.46±6.58)歲；病程2～7(5.11±1.15)年；rAFS分期：Ⅱ期31例，Ⅲ期21例，Ⅳ期4例；BMI：18～28 (23.48±3.46)kg/m2；痛經(jīng)程度：輕度15例，中度28例，重度13例。2組年齡、病程、rAFS分期、痛經(jīng)程度等資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 ①對照組給予孕三烯酮膠囊(秦皇島紫竹藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H19980003)2.5 mg口服，每周2次，月經(jīng)來潮首日第1次口服，3 d后第2次口服，后每周相同時間服用。②觀察組加用清熱化瘀方，方藥組成：紅藤30 g，生蒲黃15 g，蒲公英15 g，赤芍15 g，劉寄奴15 g，川楝子9 g，三棱9 g，莪術(shù)9 g，延胡索9 g，柴胡9 g，沒藥6 g。氣虛體胖者加生黃芪30 g；經(jīng)量過少者加紅花6 g；便秘者加火麻仁15 g。水煎取汁200 ml口服，2/d，月經(jīng)來潮首日開始口服。3個月為1個療程，2組均連續(xù)治療2個療程。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1療效評價[7]：2個療程后評價臨床療效，痊愈為癥狀體征消失，超聲示病灶明顯縮小；顯效為癥狀體征基本消失，超聲示病灶明顯縮小；有效為癥狀體征減輕，超聲示病灶無增大或略縮小；無效為癥狀體征無改善，超聲示盆腔病灶有增大趨勢。總有效率=(痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2痛經(jīng)程度和子宮內(nèi)膜厚度：依據(jù)視覺模擬評分(VAS)評估2組治療前后的痛經(jīng)程度，0分為無痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為重度疼痛，7～10分為重度疼痛[8]。于治療前和治療后月經(jīng)前3 d應(yīng)用3D多普勒超聲(重慶邁德醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn))測定2組病變部位子宮內(nèi)膜厚度。

1.3.3生殖激素檢測：于治療前后抽取2組空腹靜脈血5 ml，離心機(jī)離心10 min取上清，應(yīng)用全自動生化儀(山東博科再生醫(yī)學(xué)有限公司生產(chǎn))，化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測孕激素(P)、雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)及黃體生成素(LH)水平，試劑盒購自南京森貝伽生物科技有限公司。

1.3.4NGF及炎性因子：于治療前后抽取2組空腹靜脈血5 ml，離心10 min取上清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測NGF、白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-8和腫瘤壞死因子(TNF)-α水平，試劑盒購自博研生物科技有限公司。

1.3.5不良反應(yīng)：記錄2組治療期間有無頭暈、乏力、胃腸道反應(yīng)、潮熱等。

2 結(jié)果

2.1臨床療效比較 觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組子宮內(nèi)膜異位癥患者臨床療效比較[例(%)]

2.2痛經(jīng)程度及病變部位子宮內(nèi)膜厚度比較 2組治療前痛經(jīng)評分及病變部位子宮內(nèi)膜厚度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，2組治療后痛經(jīng)評分、病變部位子宮內(nèi)膜厚度降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 2組子宮內(nèi)膜異位癥患者治療前后痛經(jīng)程度及病變部位子宮內(nèi)膜厚度變化

2.3生殖激素水平比較 2組治療前E2、FSH、P和LH水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，2組治療后E2、FSH、P和LH水平降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)。見表3。

表3 2組子宮內(nèi)膜異位癥患者治療前后E2、FSH、P和LH水平比較

2.4NGF及炎性因子比較 2組治療前NGF、IL-1β、IL-8和TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，2組治療后NGF、IL-1β、IL-8和TNF-α水平降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表4。

表4 2組子宮內(nèi)膜異位癥患者治療前后NGF、IL-1β、IL-8和TNF-α水平比較

2.5不良反應(yīng) 2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組不良反應(yīng)均較輕微，未特殊處理，停藥后自然緩解。見表5。

表5 2組子宮內(nèi)膜異位癥患者不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥的常用治療藥物為孕三烯酮，但長時間應(yīng)用會有一定不良反應(yīng)，且停藥后易再次復(fù)發(fā)[9-10]。中醫(yī)認(rèn)為子宮內(nèi)膜異位癥的病機(jī)為兩精不合，瘀血內(nèi)生互結(jié)，進(jìn)而耗傷腎陽，腎陽虛無以生精，腎精虧虛，治療當(dāng)以溫腎活血為原則[11-12]。清熱化瘀方君藥為紅藤，味苦、平，歸大腸、肝經(jīng)，起清熱解毒、活血止痛作用；蒲黃味甘、性平，歸肝、心經(jīng)，可化瘀止血；臣藥延胡索有行血中氣滯、氣中血滯之功效；再佐以赤芍養(yǎng)陰行瘀、散瘀止痛，三棱、莪術(shù)活血行氣，劉寄奴活血散瘀、通經(jīng)止痛，沒藥散血化瘀，蒲公英清熱解毒、消腫散結(jié)，川楝子疏肝泄熱、行氣止痛。諸藥合用共奏清熱解毒、活血散結(jié)、化瘀消癥、疏通絡(luò)脈之功效[13]。現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，紅藤具有抗炎、活血化瘀、提高免疫力作用；生蒲黃可鎮(zhèn)痛、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、提高免疫力及抗菌消炎[14]；蒲公英具有抗炎抑菌、抗氧化等作用；赤芍可改善微循環(huán)，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞和提高免疫力[15]；劉寄奴可抗炎、抑菌和抗凝；川楝子具有抗菌、利膽等作用；三棱具有抗血小板聚集、鎮(zhèn)痛、護(hù)肝、提高免疫力和保護(hù)心血管作用[16]；莪術(shù)可改善胃腸動力；延胡索可鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜；柴胡有解熱、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、抗病毒、保肝、促進(jìn)免疫調(diào)節(jié)等作用；沒藥具有抗炎鎮(zhèn)痛、提高免疫力等作用[17]。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對照組；與治療前比較，2組痛經(jīng)程度、子宮內(nèi)膜厚度、E2、FSH、P和LH降低，且觀察組低于對照組。提示采用清熱化瘀方聯(lián)合孕三烯酮治療效果明顯優(yōu)于孕三烯酮，能明顯減輕子宮內(nèi)膜異位癥的程度，降低痛經(jīng)程度、減少病變部位子宮內(nèi)膜厚度，并可改善女性生殖激素水平[8-9]。

TNF-α是一種血管活性因子，在子宮內(nèi)膜異位癥患者血清中過高表達(dá)。NGF具有明顯的致炎作用和促進(jìn)疼痛作用，其可誘發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)，促進(jìn)相應(yīng)部位疼痛或出現(xiàn)疼痛過敏，具有促進(jìn)炎癥細(xì)胞增殖，致細(xì)胞因子釋放和神經(jīng)源性炎癥作用[18]。本研究結(jié)果顯示，與治療前比較，2組治療后NGF、IL-1β、IL-8和TNF-α較降低，且觀察組低于對照組。提示采用清熱化瘀方聯(lián)合孕三烯酮膠囊治療能明顯降低患者NGF及炎性因子水平，且療效較孕三烯酮膠囊更好。本研究結(jié)果還顯示，2組治療期間不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示安全性較好。

綜上所述，清熱化瘀方聯(lián)合孕三烯酮膠囊治療子宮內(nèi)膜異位癥效果顯著，可有效降低痛經(jīng)程度及雌激素水平，并降低機(jī)體NGF和炎性因子，且不增加治療不良反應(yīng)。