低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療卒中后非流暢性失語的系統(tǒng)評價

鄭怡，劉晶，王洋洋，邢津驍，顧瑩，湯繼芹

失語癥是一種嚴(yán)重的后天性交流障礙綜合癥，由大腦語言功能區(qū)域和相關(guān)語言網(wǎng)絡(luò)受到損害而引起的，通常繼發(fā)于腦卒中。有20%～40%的急性中風(fēng)患者中出現(xiàn)失語[1-2]，雖然中風(fēng)后自發(fā)恢復(fù)在頭3～6個月很常見，但許多患者的失語癥持續(xù)時間會更久，發(fā)展為慢性殘疾[3]。其中非流暢性失語為最常見的類型[4-5]，特點是言語匱乏、表達(dá)不佳、句短、只自發(fā)說出幾個單詞和語法錯誤。患者無法如愿地產(chǎn)生流利且正確的言語，會引起一系列功能、情緒及社會參與障礙，極大降低患者生活質(zhì)量，故非流暢性失語的康復(fù)對治療師來說尤其具有挑戰(zhàn)性。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是近年治療失語癥的趨勢之一。低頻刺激相對安全不易誘發(fā)癲癇或頭痛等副作用[6-8]，并且1Hz為臨床常用的刺激頻率，屬于相對安全范圍內(nèi)較高的刺激頻率，故探究1Hz的rTMS改善失語癥的療效對臨床實踐有指導(dǎo)性意義。關(guān)于rTMS治療失語癥現(xiàn)有的Meta分析納入研究的干預(yù)措施雜亂[9-10]，或排除標(biāo)準(zhǔn)不嚴(yán)謹(jǐn)[11-16]，且近年有新的研究結(jié)果發(fā)布。針對上述原因，本文旨在評價rTMS對非流暢性失語的療效進(jìn)行系統(tǒng)評價，為探究rTMS高效的治療方案的制定提供科學(xué)的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對照臨床試驗(randomized controlled trials，RCT)，研究語種僅限中英文。

1.1.2 研究對象 經(jīng)CT或MRI診斷為腦卒中并且至少通過一項失語癥評定量表進(jìn)行判定[17]，如漢語失語成套測驗(aphasia battery of Chinese，ABC)或西部失語癥檢查(the Western aphasia battery，WAB)等，失語類型為非流暢性失語。

1.1.3 干預(yù)措施 干預(yù)組接受1Hz的rTMS治療，對照組接受假性刺激或無rTMS治療，部分干預(yù)組和對照組同時進(jìn)行常規(guī)藥物治療和(或)言語治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要指標(biāo)：WAB、ABC、波士頓診斷性失語癥檢查(Boston diagnostic aphasia examination，BDAE)；次要指標(biāo)：非語言性神經(jīng)心理測驗量表(non-language-based cognitive assessment，NLCA)、蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal cognitive assessmen，MoCA)、波士頓命名測試(Boston naming test，BNT)、定量腦電圖(quantitative electroencephalography，QEEG)。

1.1.5 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①會議論文、應(yīng)用指南、綜述、系統(tǒng)評價、Meta分析及無關(guān)研究；②重復(fù)發(fā)表；③非中英文文獻(xiàn)；④結(jié)局指標(biāo)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；⑤非單一頻率刺激或刺激部位不明；⑥聯(lián)合其他物理療法；⑦原發(fā)性視聽障礙；⑧生命體征不穩(wěn)定，存在嚴(yán)重心、肺疾病，存在癲癇病史，有精神病病史者或正在服用精神科藥物者，體內(nèi)有金屬植入物。

1.2 檢索策略 檢索起止時間均自建庫至2020年6月，語種為中、英文。檢索 PubMed、EMbase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索采用主題詞和關(guān)鍵詞相結(jié)合的方式。中文檢索詞包括：卒中、中風(fēng)、失語癥、經(jīng)顱磁刺激、TMS；英文檢索詞包括：stroke、post stroke、aphasia、transcranial magnetic stimulation、repetitive transcranial magnetic stimulation、TMS、repetitive TMS、rTMS。以PubMed為例，具體檢索式為：(‘stroke’ OR ‘post stroke’)AND (‘a(chǎn)phasia’ OR ‘language’ OR ‘communication’)AND(‘transcranial magnetic stimulation’ OR ‘repetitive transcranial magnetic stimulation ’OR ‘TMS’ OR ‘repetitive TMS’ OR ‘rTMS’)。

1.3 文獻(xiàn)篩取與資料提取 由2位評價者獨立篩選文獻(xiàn)、提取資料并相互核對，若出現(xiàn)分歧，尋求第三方協(xié)助判斷。資料提取內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、地區(qū)、研究對象的病程、男女比例、實驗人數(shù)、干預(yù)與對照措施、rTMS的參數(shù)(刺激頻率、時長、部位、強(qiáng)度和脈沖)以及結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 利用PEDro scale對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價[18-19]。PEDro量表共包含11個項目，每項評價標(biāo)準(zhǔn)：“是”得1分，“否”得0分。總分為第2～11項評分相加。總分值對應(yīng)的文獻(xiàn)質(zhì)量評價具體如下[11, 14]：9～10分：優(yōu)秀；6～8分：非常好；4～5分：良好；<4分：差。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用 RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計量資料采用均數(shù)差(MD)為效應(yīng)指標(biāo)，若采用不同測量方式或測量單位則采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)分析，各效應(yīng)量均給出點估計值和95%CI。納入研究的異質(zhì)性采用χ2檢驗進(jìn)行分析(檢驗水準(zhǔn)α=0.1)，同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小；當(dāng)P≥0.10且I2≤50% 時，無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；當(dāng)P<0.10或I2>50% 時，有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，需分析異質(zhì)性來源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理，或只行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索得相關(guān)文獻(xiàn)2163篇，PubMed(816篇)、EMbase(262篇)、Cochrane Library(811篇)、中國知網(wǎng)(97篇)、維普(36篇)、萬方(81篇)和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(60篇)。剔除重復(fù)文章后得1595篇，2位研究者按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入10個RCT[20-29]，英文2篇[27, 29]，中文8篇[20-26, 28]。共納入309例患者，干預(yù)組154例，對照組155例。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征與質(zhì)量評估 納入研究的基本特征，見表1。用PEDro量表對文獻(xiàn)進(jìn)行評價[30]：有1篇評分為5分[26]，2篇為6分[27-28]，5篇為7分[20, 22-25]，2篇為8分[21, 29]。9篇文獻(xiàn)質(zhì)量評價非常好[20-25, 27-29]，1篇良好[26]，見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

2.3 發(fā)表偏倚 納入的8篇文獻(xiàn)分布較好[20-24, 26-28]，各樣本圍繞漏斗圖中心線左右大致對稱，納入文獻(xiàn)存在一定的發(fā)表偏倚，見圖1。

圖1 納入文獻(xiàn)的漏斗圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 WAB-AQ評分 共6篇研究采用了WAB量表對患者進(jìn)行評定[21-24, 26-27]，取失語商AQ值作為評價指標(biāo)，各研究間存在異質(zhì)性(P=0.02，I2=64%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。結(jié)果顯示：干預(yù)組WAB-AQ得分優(yōu)于對照組[SMD=1.27，95%CI(0.71，1.82)，P<0.01]，見圖2。研究間異質(zhì)性高考慮是因為各研究使用WAB-AQ的評價方式不同導(dǎo)致異質(zhì)性出現(xiàn)。故分2個亞組進(jìn)行分析：①WAB-AQ總分組：測量患者治療后WAB-AQ的總得分成績，共3篇研究符合該亞組[22, 26-27]；②WAB-AQ差值組：僅提供患者治療前后WAB-AQ得分的差值，共3篇研究符合該亞組[21, 23-24]。WAB-AQ總分組Meta分析結(jié)果顯示：各研究間異質(zhì)性低(P=0.36，I2=3%)，采用固定效應(yīng)模型，干預(yù)組WAB-AQ總分優(yōu)于對照組[MD=12.49，95%CI(9.95，15.03)，P<0.01]，見圖3。WAB-AQ差值組組內(nèi)異質(zhì)性高(P=0.09，I2=59%)(圖3)，敏感性分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)剔除任彩麗[23]的研究后(圖4)，能有效降低異質(zhì)性(P=0.44，I2=0%)，考慮原因可能是該研究的評價人員對量表評分標(biāo)準(zhǔn)或測量方法有所不同。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果：干預(yù)組WAB-AQ差值得分優(yōu)于對照組[MD=11.54，95%CI(8.02，15.06)，P<0.01]，見圖4。

圖2 干預(yù)組與對照組接受失語癥治療后WAB-AQ得分比較的Meta分析

圖3 干預(yù)組與對照組接受失語癥治療后WAB-AQ總分、WAB-AQ差值比較的Meta分析

圖4 干預(yù)組與對照組接受失語癥治療后WAB-AQ差值得分比較的Meta分析(降低異質(zhì)性)

2.4.2 ABC評分 共3篇研究采用ABC量表作為評價標(biāo)準(zhǔn)[20, 25, 28]，有1篇僅列出ABC中各亞項得分[25]，并非ABC總分，故余下2篇研究的ABC得分能進(jìn)行效應(yīng)量合并的Meta分析[20, 28]。結(jié)果顯示：組內(nèi)異質(zhì)性低(P=0.72，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，2組得分差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=6.07，95%CI(-6.92，19.05)，P=0.36]，干預(yù)組ABC得分并不優(yōu)于對照組，見圖5。

圖5 干預(yù)組與對照組接受失語癥治療后ABC得分比較的Meta分析

2.5 描述性分析

2.5.1 BDAE與ABC亞項得分情況 共2篇研究的效應(yīng)量不一致[25, 29]，無法合并做定量分析，僅做描述性分析。Barwood等[29]采用了BNT和BDAE進(jìn)行評價，對患者進(jìn)行連續(xù)10d的1Hz的rTMS刺激后，在結(jié)束治療的1周和2、8及12個月的隨訪里，干預(yù)組BNT的總分與對照組相比顯著提高。王靜榮等[25]僅使用ABC量表里自發(fā)言語、聽理解、復(fù)述、命名四項指標(biāo)作為治療前后的療效評價，治療4周后各項評分較對照組均有顯著提高。

2.5.2 不良事件發(fā)生率 納入的文獻(xiàn)中，有6篇文獻(xiàn)提及rTMS的不良副作用情況[20-22, 25, 27-28]，當(dāng)中4篇明確提及在治療過程中無不良副作用[22, 25, 27- 28]；余下2篇則顯示在rTMS刺激期間2例治療后出現(xiàn)頭痛，停止治療后得到減緩[20-21]；1例因難以忍耐而終止治療。

3 討論

TMS于1985年被首次提出，它利用強(qiáng)大的電流，創(chuàng)造短暫的磁場；磁場穿透顱骨在刺激部位的神經(jīng)元中誘發(fā)電流，有效釋放去極化神經(jīng)膜并產(chǎn)生動作電位[31]。右側(cè)大腦半球額下回后部(Broca鏡像區(qū))是非流暢性失語患者語言網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵節(jié)點[32]，卒中使大腦胼胝體相互抑制失衡，交互抑制被打亂后該節(jié)點會產(chǎn)生無效激活。低頻rTMS的介入能抑制這種無效激活，間接解除左側(cè)Broca區(qū)受到的抑制，增加該區(qū)域的有效激活。簡單來說，低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激的治療策略是抑制右半球過度活動，以增加左半球周圍區(qū)的有益活動。

本研究有6篇研究使用了WAB-AQ作為評價指標(biāo)[21-24, 26-27]，2個亞組均顯示干預(yù)組失語商(AQ)得分優(yōu)于對照組，具有統(tǒng)計學(xué)意義。在ABC的評價下，干預(yù)組的療效不優(yōu)于對照組，2組得分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。雖然兩個研究的效應(yīng)量無異質(zhì)性)，但是劉莉等[28]的研究中ABC在治療后的得分是(43.83±15.46)和(37.15±16.58)，而曹曉敏[20]的得分則是(395.00±57.93)和(398.44±52.19)。可見同一量表，在兩個研究當(dāng)中的得分情況相差很大。反觀，王靜榮等[25]和曹曉敏[20]的研究中ABC分?jǐn)?shù)的數(shù)值較大，更符合ABC量表的分?jǐn)?shù)值范圍，而造成劉莉等[28]的數(shù)據(jù)量與其他研究有差異的原因可能是測量者的判斷標(biāo)準(zhǔn)、測量方式不同。故2組合并的Meta分析結(jié)果有待考究。

rTMS的不良反應(yīng)情況需要規(guī)范評估。rTMS的不良反應(yīng)有頭痛、惡心或耳鳴，嚴(yán)重的副作用為癲癇[33-34]。而納入文獻(xiàn)中，僅2篇采用血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜、心率、血壓及心、腦電圖等生理指標(biāo)作為檢測rTMS安全性的依據(jù)[21-22]，王莉等[22]同時用了不良事件通用術(shù)語評級(共1～5級，代表輕微癥狀～死亡)觀察副作用發(fā)生率。其余研究則無相關(guān)檢測指標(biāo)。rTMS療效評價需要客觀指標(biāo)的參與。本研究中李昭輝[21]利用QEEG觀察各頻段的變化與AQ值的關(guān)系。QEEG的波幅和波形能夠直接反映腦部病變的血流低灌注[35-36]。此外，其他學(xué)者也使用客觀的評價指標(biāo)觀察rTMS的臨床療效，Hara等[37]利用了單光子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描測量病人的局部腦血流量。結(jié)果提示低頻rTMS聯(lián)合強(qiáng)化SLT可能影響卒中后失語癥患者的腦血流量，有助于語言功能的改善。Harvey等[38]利用功能磁共振成像對失語者的腦活動分析，發(fā)現(xiàn)rTMS對患者的圖片命名能力有著長期效應(yīng)，可能是由于語言處理過程中大腦雙邊神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)變化。客觀指標(biāo)的介入，有助于rTMS治療機(jī)制的深入探討，還能夠?qū)⒛X內(nèi)變化的情況以參數(shù)的形式量化，讓治療結(jié)果更加科學(xué)與準(zhǔn)確。

rTMS工作參數(shù)需要進(jìn)一步探討。本次納入研究的干預(yù)頻率均為1Hz，但刺激強(qiáng)度并不一致，有80%MEP，或90%rMT。在刺激的脈沖數(shù)量上，也有研究采取1200次脈沖，或600次脈沖。納入患者的病程時長不同，側(cè)面反映了各研究使用rTMS介入失語癥治療的時間點不同。上述因素在各研究中缺乏一致性，刺激參數(shù)上的差異可能會導(dǎo)致療效的偏差，甚至沒有發(fā)揮到最大價值。已有學(xué)者開始探究不同脈沖但相同刺激頻率治療失語癥的療效，結(jié)果顯示rTMS脈沖數(shù)與言語功能的恢復(fù)有關(guān)，高脈沖數(shù)治療效果優(yōu)于低脈沖數(shù)組與對照組[32]。

本研究的局限性：①納入文獻(xiàn)的樣本量少，僅限于中英文文獻(xiàn)，可能會存在發(fā)表偏倚；②文獻(xiàn)之間評估量表有差異，故未能進(jìn)行大量的效應(yīng)量合并分析，可能會對研究結(jié)果造成影響；③納入的研究中，評估人員對患者評價時并未實施盲法，有混雜主觀因素以致測量偏倚的可能性。

未來研究中，應(yīng)該將rTMS的安全性用生理指標(biāo)檢測進(jìn)行量化；增加影像學(xué)評價能得到更客觀科學(xué)的rTMS療效；rTMS的刺激強(qiáng)度、脈沖數(shù)和介入時間的調(diào)控是探究rTMS最佳療效的新方向。當(dāng)前有限的證據(jù)顯示，1Hz低頻rTMS治療非流暢性失語癥的患者能夠顯著改善其言語功能。因納入研究的合并效應(yīng)量較少，該結(jié)論仍需大樣本量或統(tǒng)一評價量表的臨床研究驗證。