全身免疫炎癥指數在乳腺癌患者預后中預測價值的meta 分析

谷靜靜 張維東 陳丹丹 張建國 黃關宏

1.蚌埠醫學院附屬連云港市第二人民醫院腫瘤放療科，江蘇連云港 222000；2.杭州市西溪醫院普外科，浙江杭州 310000；3.蚌埠醫學院附屬連云港市第二人民醫院副院長辦公室，江蘇連云港 222000

乳腺癌是女性癌癥死亡的第二大原因[1]，近年來有研究證實腫瘤相關炎癥是腫瘤微環境的重要組成部分，炎癥細胞可能在癌癥的發展及預后中起重要作用[2-3]。全身免疫炎癥指數（SII）是以外周血中性粒細胞、淋巴細胞、血小板計數為基礎的指標，定義為（血小板計數×中性粒細胞計數）/淋巴細胞計數，能夠更好地反映宿主體內炎癥與免疫平衡狀態的潛在指標[4]。Hu 等[5]最初將SII 作為肝癌的新的獨立預后指標，但SII 在乳腺癌術后患者預后判斷中作用相關研究尚不一致，本研究對SII 與乳腺癌患者預后的關系進行薈萃分析。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

通過檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science數據庫，搜索關鍵詞：breast cancer，breast carci noma，SII，systemic immune-inflammation index。必要時追溯納入文獻的參考文獻，確定納入文獻的日期是2015 年1 月—2020 年7 月。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①研究對象為經病理診斷為乳腺癌的患者；②SII 定義為（血小板計數×中性粒細胞計數）/淋巴細胞計數；③抗腫瘤治療前測定SII 值；④文獻中有可提取的數據。排除標準：①綜述、會議、評論、給編輯的信；②有感染、血液病或自身免疫病的實驗室證據。

1.3 數據提取與質量評價

從文獻中提取的數據包括：第一作者姓名，發表時間，國家，患病人數，高SII 乳腺癌患者對應的腫瘤大小＞2.0 cm 人數、淋巴結轉移人數和總生存期（OS）、無病生存期（DFS）對應的HR 和95%CI。使用NOS 評分[6]對文獻質量進行評估，總分為9 分，評分≥6 分為高質量文獻，將納入本研究。

1.4 統計學方法

采用Stata12.0 及Review Manager 5.3 分析軟件中的Mantel-Haenszel 方法進行數據分析，用Q 檢驗和I2值進行異質性分析。當無明顯異質性（P ＞0.05或I2＜50%），使用固定效應模型，否則采用隨機效應模型[7]；本研究通過Begg 檢驗、Egger 檢驗[8-9]評估發表偏倚；采用敏感性分析驗證結果的可靠性。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選流程

本研究共檢索到157 篇文章，最終納入8 篇文獻[10-17]。見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入文獻基本特征與質量評價

8 篇文獻[10-17]共納入乳腺癌患者2642 例，NOS 量表評分均在6～9 分，屬于高質量研究。見表1。

表1 納入文獻基本特征與文獻質量評價

2.3 meta 分析結果

2.3.1 高SII 乳腺癌患者腫瘤大小的meta 分析結果6 篇文獻[10-15]觀察高SII 乳腺癌患者腫瘤大小情況，Q檢驗顯示I2=16%，P=0.31，使用固定效應模型進行分析。結果顯示高SII 乳腺癌患者腫瘤直徑＞2.0 cm占比高于低SII 乳腺癌患者（OR=1.49，95%CI：1.19～1.85，P=0.0004）。見圖2。

圖2 高SII 與乳腺癌患者腫瘤大小meta 分析森林圖

2.3.2 高SII 乳腺癌患者淋巴結轉移的meta 分析結果 6 篇文獻[10-15]觀察高SII 乳腺癌患者淋巴結轉移情況，Q 檢驗顯示I2=45%，P=0.11，使用固定效應模型進行分析。結果顯示高SII 乳腺癌患者淋巴結轉移占比高于低SII 乳腺癌患者（OR=1.38，95%CI：1.12～1.69，P=0.002）。見圖3。

圖3 高SII 乳腺癌患者淋巴結轉移meta 分析森林圖

2.3.3 高SII 乳腺癌術后患者OS 影響的meta 分析結果 7 篇文獻[10-12.14-17]觀察高SII 對乳腺癌術后患者OS 的影響，Q 檢驗顯示I2=56%，P=0.03，使用隨機效應模型進行分析。結果顯示，高SII 乳腺癌患者OS 短于低SII 乳腺癌患者（HR=2.06，95%CI：1.55～2.74，P ＜0.000 01）。見圖4。

圖4 高SII 與乳腺癌患者的OS 相關性分析的森林圖

2.3.4 高SII 對乳腺癌術后患者DFS 的影響 6 篇文獻[10-14，17]觀察高SII 對乳腺癌術后患者DFS 的影響，Q 檢驗顯示I2=48%，P=0.09，使用固定效應模型進行分析。結果顯示，高SII 對乳腺癌術后患者DFS短 于低SII 乳腺癌患者（HR=1.93，95%CI：1.63～2.30，P ＜0.000 01）。見圖5。

圖5 高SII 與乳腺癌術后患者的DFS 相關性分析的森林圖

2.3.5 發表偏倚 結果顯示，高SII 患者的腫瘤大小（Begg 檢驗P=0.221，Egger 檢驗P=0.126），淋巴結轉移（Begg 檢驗P=0.452，Egger 檢驗P=0.161），OS（Begg 檢驗P=0.548，Egger 檢驗P=0.461），DFS（Begg檢驗P=0.851，Egger 檢驗P=0.305）的分析沒有明顯的發表偏倚。

2.3.6 敏感性分析 結果顯示，不同SII 乳腺癌患者腫瘤大小的敏感性分析提示穩定性較差；而淋巴結轉移、OS、DFS 的敏感性分析提示穩定性較好，見圖6。

圖6 敏感性分析結果

3 討論

研究顯示宿主炎癥反應在惡性腫瘤的發生發展過程中扮演重要角色[18]。外周血中性粒細胞、單核細胞、血小板和淋巴細胞，與腫瘤細胞的侵襲、轉移及血管形成有著密切的關系：①在炎癥狀態下，細胞因子的分泌可激發中性粒細胞釋放，具有增強癌細胞侵襲、增殖及轉移能力的作用[19]，另外，中性粒細胞通過釋放炎癥因子，參與腫瘤的增殖和轉移[20-21]；②淋巴細胞可以分泌γ 干擾素、腫瘤壞死因子α 等控制腫瘤細胞生長和改善惡性腫瘤患者預后[22]；③血小板能保護外周血循環腫瘤細胞（circulating tumor cells，CTC）在循環過程中免受血流剪應力，誘導上皮-間質轉變，促進腫瘤細胞向轉移部位外滲[23-24]。SII 升高提示炎癥狀態嚴重和/或免疫反應減弱。目前SII 與乳腺癌患者預后相關尚存爭議[17,25]，本研究結果顯示，高SII 乳腺癌患者腫瘤直徑＞2.0 cm 占比高于低SII 乳腺癌患者，淋巴結轉移占比高于低SII 乳腺癌患者，DFS、OS 短于低SII 乳腺癌患者（均P ＜0.05）。且由于SII 是一個血液來源的參數，很容易獲得，因此很多專家認為它是在臨床工作中預測乳腺癌患者預后的最佳工具，因而得出SII 可做為臨床預測乳腺癌術后患者預后的可靠指標。

本研究仍存在一定的局限性：①本研究SII 的截止值在各研究中不一致，這可能是在meta 分析中引入了選擇偏倚；②納入研究的乳腺癌患者可能采取了不同的治療方式，這對患者的生存情況有一定的影響；③納入的研究中作者對患者的隨訪時間不盡相同，可能對生存期的數據有一定的影響。