治療前PLR、NLR和LMR在預測前列腺癌預后中的價值

酈俊生，宋云霄，程 捷

（1.上海市徐匯區中心醫院泌尿外科，上海 200031；2.上海市徐匯區中心醫院檢驗科，上海 200031）

前列腺癌是發生于前列腺的上皮源性惡性腫瘤，我國的發病率為8.78%，死亡率為1.23%，居常見腫瘤的第5位，男性腫瘤的第2位[1-2]。近10年來，前列腺癌的發病率呈上升趨勢，嚴重危害男性健康[3]。組織學亞型或分級、血管侵犯和淋巴結轉移等因素已被確定為腫瘤的預后指標，但這些指標大多只能在手術后才能評估。因此，臨床亟需快速、可靠、特異的前列腺癌預后評估生物標志物。有研究發現，血小板/淋巴細胞比值（platelet/lymphocyte ratio，PLR）、中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）和淋巴細胞/單核細胞比值（lymphocyte/monocyte ratio，LMR）對評估腫瘤預后具有重要價值[4-5]。魏高輝等[6]發現，PLR和NLR對前列腺癌具有診斷價值。胡小劍等[7]發現，術前PLR可作為預測前列腺癌根治術患者預后的指標，術前高PLR不利于前列腺癌根治術患者的預后，但他們的樣本量較小，結論還有待進一步驗證。本研究擬通過較大樣本量的隊列研究，評估PLR、NLR和LMR與前列腺癌患者預后的相關性。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2016年1月1日—2017年6月30上海市徐匯區中心醫院收治的前列腺癌患者。納入標準：（1）經病理學檢查證實為前列腺癌；（2）年齡≥18歲；（3）接受血液學檢測；（4）具有完整的臨床、實驗室和影像學資料；（5）無血液系統疾病；（6）無急性感染性疾病、休克、器官衰竭和其他腫瘤等嚴重的系統性疾病。初步納入250例前列腺癌患者，根據納入標準排除69例，隨訪期內排除37例（主動退出13例、失訪15例，數據丟失9例），最終納入144例前列腺癌患者，其中33例行根治性前列腺切除術、111例接受激素阻斷治療。本研究經上海市徐匯區中心醫院倫理委員會審查批準，所有研究對象或其家屬均知情同意。

1.2 隨訪

通過門診對所有患者進行隨訪，每3個月獲取1次隨訪記錄，直至患者死亡或隨訪結束，隨訪時間截至2020年7月。隨訪時間為（33.01±7.33）個月，隨訪過程中有27例患者死亡。隨訪過程中記錄患者生存狀態、疾病進展和死亡時間。腫瘤特異生存期定義為從治療開始至因前列腺癌或并發疾病死亡的時間。總生存期定義為從治療開始至患者死亡或隨訪結束的時間。無進展生存期定義為從治療開始至患者疾病進展或死亡的時間。

1.3 方法

收集所有患者的一般資料，包括性別、年齡、身高、體質量、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、高血壓史、TNM分期、腫瘤大小、組織病理學分級、治療方式等，計算體質量指數（body mass index，BMI），并進行Gleason評分[3]。采血前囑患者避免劇烈運動及情緒緊張。治療前采集所有患者空腹靜脈血2 mL，乙二胺四乙酸二鉀抗凝。樣本采集后30 min內采用BC-6800 Plus全自動血液分析儀（深圳邁瑞公司）及配套試劑檢測血小板、淋巴細胞、單核細胞和中性粒細胞，計算PLR、NLR和LMR。

1.4 統計學方法

采用SPSS 24.0軟件進行統計分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗對數據進行正態性分析。呈正態分布的數據以表示，呈非正態分布的數據以中位數（M）（范圍）表示。計數資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗。對變量先進行單因素Cox回歸分析，確定各因素與總生存率、無進展生存率和腫瘤特異生存率之間的關系。在單因素Cox回歸分析的基礎上，采用多因素Cox回歸分析（校正協變量）分析各因素與前列腺癌患者總生存率、無進展生存率和腫瘤特異生存率的相關性。患者臨床終點采用Kaplan-Meier生存曲線分析，生存率比較采用Log-rank檢驗。采用Pearson線性相關分析評估PLR、NLR和LMR與Gleason評分的相關性。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 前列腺癌患者的一般資料分析

144例前列腺癌患者的年齡為（74.32±9.47）歲，BMI為（22.80±2.79）kg/m2，57例有高血壓史，31例有糖尿病史，82例有吸煙史，43例有飲酒史；TNM分期Ⅰ～Ⅱ期55例，Ⅲ～Ⅳ期89例；有67例Gleason 評分＜8分，有77例Gleason評分≥8分。腫瘤直徑為（2.29±0.92）cm；PLR、NLR和LMR分別為4.71（1.21～62.14）、4.77（1.34～57.41）、2.83（0.91～39.10）。按PLR、NLR和LMR的中位數分別分為高PLR（＞4.71）組（72例）、低PLR（≤4.71）組（72例）、高NLR（＞4.77）組（72例）、低NLR（≤4.77）組（72例）、高LMR（＞2.83）組（72例）、低LMR（≤2.83）組（72例）。

2.2 Kaplan-Meier生存曲線分析

高PLR組、低LMR組3年總生存率、腫瘤無進展生存率和腫瘤特異生存率分別顯著低于低PLR組、高LMR組（P＜0.001）。高NLR組與低NLR組之間3年總生存率、腫瘤無進展生存率和腫瘤特異生存率差異均無統計學意義（P＞0.05）。見圖1。

圖1 不同PLR、LMR各組間Kaplan-Meier生存曲線分析

2.3 前列腺癌患者3年預后的單因素Cox回歸分析

單因素Cox回歸分析結果顯示，高PLR、高NLR、低LMR、T分期、TNM分期、年齡、飲酒史、高血壓史和Gleason評分是前列腺癌患者3年總生存率、腫瘤無進展生存率和腫瘤特異生存率預后的獨立危險因素（P＜0.05）。見表1。

表1 前列腺癌患者預后的單因素Cox回歸分析

續表1

2.4 前列腺癌患者3年生存率的多因素Cox回歸分析

將單因素分析中差異有統計學意義的因素進行多因素Cox回歸分析，并對混雜因素進行校正。結果顯示，高PLR、低LMR、年齡、飲酒史、高血壓史、TNM分期是前列腺癌患者3年總生存率、腫瘤無進展生存率和腫瘤特異生存率的獨立危險因素（P＜0.05）。見表2。

表2 前列腺癌患者生存率的多因素Cox回歸分析

續表2

2.5 PLR、NLR和LMR與Gleason評分的相關性

Pearson線性相關分析結果顯示，PLR、NLR與Gleason評分均呈正相關（r值分別為0.26、0.23，P＜0.01），LMR與Gleason評分呈負相關（r=-0.41，P＜0.000 1）。見圖2。

圖2 PLR、NLR和LMR與Gleason評分的相關性

3 討論

本研究結果顯示，在前列腺癌患者中，高PLR組和低LMR組3年總生存率、腫瘤無進展生存率和腫瘤特異生存率均顯著下降。PLR和LMR是炎癥指標，在惡性腫瘤中也有一定的臨床應用價值，可作為預測腫瘤患者預后的標志物[7-8]。ANWAR等[9]的大樣本回顧性隊列研究結果顯示，PLR升高的乳腺癌患者TNM分期較高，高NLR與乳腺癌疾病進展顯著相關。LIU等[10]發現，PLR是EGFR基因突變的非小細胞肺癌靶向治療重要的預后影響因素，PLR升高者預后較差。相關研究和本研究結果均提示PLR和LMR可作為前列腺癌患者預后的有效預測指標。

目前，關于治療前PLR和LMR水平與前列腺癌患者預后的研究較少。胡小劍等[7]發現，治療前PLR可作為預測前列腺癌根治術患者預后的指標，治療前高PLR者預后不良。閆傳武等[11]發現，治療前PLR是影響前列腺癌患者預后的獨立危險因素，可作為評價前列腺癌患者預后的指標之一。本研究結果顯示，治療前高PLR是前列腺癌患者總生存率、腫瘤無進展生存率和腫瘤特異生存率的獨立危險因素（HR值分別為6.099、4.893、8.099，95%CI分別為1.122～33.164、1.258～19.029、1.388～47.241），與文獻報道[7，11]一致。本研究校正混雜因素后的多因素Cox回歸分析結果顯示，低LMR是前列腺癌患者總生存率、腫瘤無進展生存率和腫瘤特異生存率的獨立危險因素（HR值分別為0.218、0.193、0.231，95%CI分別為0.062～0.771、0.054～0.686、0.062～0.860）。提示治療前PLR和LMR可作為前列腺癌患者預后不良的預測指標。本研究結果還顯示，PLR與Gleason評分呈正相關（r=0.26，P＜0.01），LMR與Gleason評分呈負相關（r=-0.41，P＜0.000 1）。因此，通過觀察前列腺癌患者治療前PLR和LMR的變化趨勢，可及時、有效地預測前列腺癌患者的生存情況。

此外，本研究單因素Cox回歸分析結果顯示，NLR是前列腺癌患者預后的危險因素；而多因素Cox回歸分析結果顯示，NLR與前列腺癌患者預后無關。目前，關于NLR與前列腺癌預后的研究較少。王寧等[12]的研究結果顯示，NLR是接受全雄激素阻斷治療的前列腺癌患者預后的獨立危險因素。不同研究之間的差異可能與患者治療方式不同有關，具體原因還有待進一步研究。

雖然PLR升高和LMR下降是前列腺癌患者預后的獨立危險因素，但PLR和LMR在腫瘤發生、發展中的作用仍未被闡明，其原因可能是：（1）前列腺癌是一種慢性消耗性疾病，可能是長期的惡性消耗引起患者營養不良，造血功能下降，從而導致血常規參數發生變化；（2）腫瘤組織可分泌大量細胞因子并釋放腫瘤降解產物，從而引起腫瘤患者的全身炎癥，導致PLR升高和LMR下降，但具體機制尚需進一步研究。

本研究尚存在以下不足之處：（1）本研究為回顧性隊列研究，患者是否可以通過治療前或治療中對PLR和LMR進行干預，從而影響患者預后尚不得而知，還需大樣本的前瞻性隊列研究進行驗證；（2）PLR和LMR受患者體內炎癥的影響，雖然本研究排除了系統性疾病及炎癥性疾病，但亞臨床性炎癥很難通過體檢發現，可能是一個潛在的混雜因素；（3）本研究為單中心研究，研究結果可能有一定的偏差，因此本研究結果尚需大樣本的前瞻性隊列研究進一步驗證。

綜上所述，治療前PLR水平升高和LMR水平降低是前列腺癌患者不良預后的獨立危險因素。PLR和LMR作為一種簡單、快速、可靠的血液學指標，可作為預測前列腺癌患者預后的參考指標之一。