免疫療法開啟復發轉移頭頸腫瘤治療新時代
——2021《CSCO 頭頸部腫瘤診療指南》發布

文圖/《中國醫藥導報》主筆 潘 鋒

郭曄教授介紹指南更新要點

中國臨床腫瘤學會（CSCO）一年一度的《CSCO 頭頸部腫瘤診療指南》 更新版4 月23 日在北京正式發布，新版指南帶來許多診療理念上的新突破。CSCO 頭頸腫瘤專業委員會主任委員、同濟大學附屬東方醫院郭曄教授在4 月24 日上海舉行的“東方頭頸腫瘤免疫治療新進展論壇暨CSCO-2021 頭頸部腫瘤診療指南解讀會”上介紹了指南更新要點，郭曄教授表示，頭頸腫瘤早發現可以極大地改善患者的預后，新版指南對免疫治療的推薦級別做了重要更新，復發轉移頭頸腫瘤開始步入全新免疫治療時代。

免疫治療首次被納入Ⅰ級推薦

郭曄教授首先介紹說，此次2021 《CSCO 頭頸部腫瘤診療指南》（簡稱“新版指南”）主要有兩大更新，一是新增了頸部轉移性鱗癌章節，二是對復發或轉移性頭頸部鱗癌免疫治療做了更新。對于非鼻咽癌來源的復發或轉移性頭頸部鱗癌一線治療方案，指南增加了Ⅰ級專家推薦，帕博利珠單抗（CPS≥1）或帕博利珠單抗+順鉑/卡鉑+5-FU（1A 類證據）。對于適合挽救性手術的局部復發患者，新增手術治療（1A 類證據），Ⅰ級專家推薦。內鏡手術較開放性手術具有更佳的療效和安全性；對于T1-3 的鼻咽復發患者，內鏡手術在總生存、局控率和毒性方面均優于IMRT，指南更新為Ⅰ級專家推薦的1A 類證據。對于鼻咽癌來源的復發或轉移性頭頸部鱗癌，在一線治療中增加了卡瑞利珠單抗+順鉑+吉西他濱方案作為Ⅲ級推薦（2B 類證據），在二線或挽救治療方案中增加了特瑞普利單抗作為Ⅱ級專家推薦（2A 類證據）。

郭曄教授介紹說，新版指南最大的亮點之一是對免疫治療的推薦級別做了重要更新，首先是免疫治療用于復發或轉移頭頸腫瘤患者一線治療更新為Ⅰ級專家推薦，這也是頭頸腫瘤一線治療首次將免疫治療納入Ⅰ級專家推薦，帕博利珠單抗從之前的Ⅱ級專家推薦上升到Ⅰ級專家推薦。國內外大部分指南對Ⅰ級專家推薦都有嚴格的定義，首先必須要有一個Ⅲ期隨機對照研究來支持，即要有Ⅰ類循證學證據，第二個要獲得藥監部門的適應證批準，基于2020 年12 月帕博利珠單抗獲得國家藥品監督管理局（NMPA）批準，成為部分復發或轉移頭頸腫瘤患者一線治療的新選擇，新版指南因此做了相應的推薦更新。

頭頸腫瘤是一類發病位置接近、治療方案相似癌癥的總稱，包含口腔癌、咽癌、喉癌、鼻癌和唾液腺腫瘤等眾多類型，國內發病僅次于甲狀腺癌，位居第九。根據國際癌癥研究機構最新報告，2020 年中國新確診頭頸腫瘤患者數預估超過14.2 萬，因頭頸腫瘤死亡的病例數將近7.5 萬呈現穩定增長趨勢，嚴重威脅居民生命健康。70%～80%頭頸腫瘤患者確診時已是局部晚期或晚期，即使經過傳統綜合治療方案后仍較易復發，復發或轉移性頭頸腫瘤5 年生存率僅為3.6%。由于頭頸腫瘤是眾多類型癌種的總稱，單一癌種的患者數相對較少，個別癌種甚至是罕見腫瘤，患者治療長期得不到重視；此外，頭頸腫瘤發病位置遍布頭面部重要器官，腫瘤生長和傳統治療方案都有可能影響面部美觀和器官功能，讓患者對病情難以啟齒。因此，盡管頭頸腫瘤高發且難治，但讓很多人忽視了來自頭頸腫瘤的威脅。以往頭頸腫瘤治療的主要難點是發現晚、易復發，免疫療法的出現為頭頸腫瘤患者帶來新的希望。臨床研究數據顯示，帕博利珠單抗單藥對比靶向治療聯合化療方案，PD-L1 陽性患者的4 年生存率從8%提升至21.6%，實現了近乎3倍的突破。而帕博利珠單抗聯合化療更是將整體患者的4 年生存率提高了4 倍，從4.5%提升到了19.4%。

郭曄教授分享了一位80 高齡的頭頸腫瘤患者的案例，這位患者已接受了兩次手術且年齡非常大，不適合再做化療，但PD-L1 檢測結果非常好，使用帕博利珠單抗后腫瘤全部消失，給患者和其家庭都帶來了顯著的生活質量改善。郭曄教授認為，目前免疫治療能夠進入一線治療的非常少，新版指南的推薦一舉奠定了頭頸腫瘤特別是復發轉移頭頸腫瘤免疫治療的基礎，也就是說復發轉移的頭頸腫瘤患者都可以考慮使用免疫治療。隨著免疫治療和規范化診療理念的不斷普及將有更多頭頸腫瘤患者從中受益，這也有助于推動公眾提高對頭頸腫瘤的認知，重視預防和早診早治，不久將來有望看到中國頭頸腫瘤發病率和死亡率的下降。

鼻咽癌免疫治療顯示優異療效

郭曄教授介紹，鼻咽癌是我國特有的一個惡性腫瘤類型，全球近50%的鼻咽癌發生在中國。雖然鼻咽癌是一個高度可治愈性的疾病，但仍有很多患者在經過放射治療后出現復發乃至遠處轉移，對于復發或轉移性鼻咽癌而言仍存在許多未被滿足的臨床需求。目前對于復發或轉移性鼻咽癌的治療只有化療這一個方法，由于鼻咽癌在國外屬于少見疾病，國際上對鼻咽癌新藥的研發一直處于較為弱勢的地位。特瑞普利單抗是國內第一個上市用于治療惡性黑色素瘤的免疫檢查點抑制劑，并在后續進行了其他很多適應證的開發，鼻咽癌是其中一個非常重要的部分。新版指南對于鼻咽癌來源的復發或轉移性頭頸部鱗癌，在一線治療中增加了卡瑞利珠單抗聯合GP（吉西他濱+順鉑）方案作為Ⅲ級推薦（2B類證據），以及在二線或挽救治療方案中增加了特瑞普利單抗作為Ⅱ級專家推薦（2A 類證據）。

郭曄教授介紹，近年來特瑞普利單抗治療鼻咽癌在中國南方地區進行了積極的探索。在中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授的帶領下開展了一項全國多中心臨床研究—Polaris-02 研究，該研究最新結果在JCO 雜志上公布。Polaris-02研究是一項前瞻性的Ⅱ期臨床研究，選取了190 例復發或轉移性鼻咽癌患者接受特瑞普利單抗單藥治療。結果顯示對于已經接受過2 種化療藥物治療的患者，特瑞普利單抗仍然能夠獲得20.5%的客觀緩解率（ORR），同時其中位生存期（OS）達到17.4 個月，這也是基于目前鼻咽癌三線治療中沒有標準治療藥物的情況下所取得研究成果。

雖然Polaris-02 研究只是一個單臂研究，但由于其較強的循證醫學證據和優異的療效，在2021年2 月特瑞普利單抗被國家藥監局批準用于治療復發或轉移性鼻咽癌，特瑞普利單抗作為我國民族藥企自主研發的一款免疫治療藥物其獲批鼻咽癌適應證具有里程碑意義。特瑞普利單抗不僅對既往接受過2 種化療藥物治療的鼻咽癌患者顯示出優異療效，在僅接受過1 種化療藥物治療的患者中也同樣顯示出很好的客觀緩解率和總生存率。通過對比其他抗PD-1 單抗，在新版指南中將特瑞普利單抗從Ⅲ級專家推薦提升為Ⅱ級專家推薦。

郭曄教授介紹，由于腫瘤患者在剛剛復發或轉移時免疫治療狀態相對較佳，如果能夠在一線進行免疫治療則往往可以獲得比后線治療更好療效，因此免疫治療前移至關重要。但鼻咽癌也是一個對化療高度敏感的腫瘤，因此吉西他濱聯合鉑類治療仍是目前一線的標準治療方案。君實生物開展了一項名為Jupiter-02 的大型Ⅲ期隨機對照研究，旨在對比特瑞普利單抗聯合GP 方案（吉西他濱+順鉑）與常規GP 方案的療效。該藥物組合在非小細胞肺癌上已經獲得了巨大成功，而根據非官方信息披露Jupiter-02 研究的中期數據已經提前揭盲，主要研究終點無進展生存期（PFS）獲得了的陽性結果，其數據將在2021 年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上完整公布。Jupiter-02研究有可能成為中國鼻咽癌一線治療中一項非常重要的研究，如果該研究能夠達到主要研究終點，則特瑞普利單抗有望被國家藥監局批準用于復發或轉移性鼻咽癌的一線治療，從而能夠像帕博利珠單抗在復發或轉移頭頸鱗癌一樣，在復發或轉移性鼻咽癌治療中占據一線和后線挽救治療的重要地位。

郭曄教授認為，免疫治療與靶向治療的聯合是未來復發或轉移性頭頸部鱗癌研究的重要方向，對于免疫治療在復發或轉移性頭頸部鱗癌中的應用而言，未來有三個比較有突破前景的方向，一是“去化療”，二是拓展抗PD-1 單抗的獲益人群，三是進一步提高聯合治療效果及減少毒性。

多部頭頸腫瘤診療指南更新

在4 月23 日北京舉行的2021 年CSCO 指南大會上，多位專家學者對2021《CSCO 頭頸鱗癌診療指南》、《CSCO 甲狀腺癌診療指南》和《CSCO 鼻咽癌診療指南》做了更新要點解讀。

北京大學腫瘤醫院孫艷教授對此次指南首次新增的原發病灶不明頸淋巴結轉移鱗癌（SCCUP）相關章節進行介紹。SCCUP 與吸煙、飲酒、人乳頭瘤病毒感染都具有強相關性，PET-CT 對于發現其隱匿原發病灶具有重要作用，2021 版指南同其它各大指南一樣肯定了診斷性扁桃體切除術的價值。

孫艷教授介紹，一、SCCUP 發病率低，多為鱗癌，診療原則尚存爭 議，P16、EBER 陽性的SCCUP由口咽癌和鼻咽癌分期，陰性患者獨立分期。二、SCCUP 臨床診斷包括體格檢查、頸部增強CT、口咽增強MRI、鼻咽增強MRI，而淋巴結位于Ⅰ～Ⅲ區和ⅤA 區的患者可直接或間接鼻咽鏡和喉鏡檢查，淋巴結位于Ⅳ區和ⅤB 區的可直接喉鏡、食管鏡和氣管鏡檢查；病理診斷可做頸部淋巴結穿刺以及P16和EBER 免疫組化檢測。三、SCCUP 的治療，各大指南均肯定了診斷性扁桃體切除術的價值，而對于手術和放療的選擇尚存爭議。指南根據臨床分期、病理類型與轉移性淋巴結的位置作出不同推薦，P16 陽性患者參照口咽癌相關治療，EBER 陽性的患者參照鼻咽癌相關治療，P16 和EBER 陰性患者根 據N1、N2、N3、M1分層分別使用手術+放療、手術+放療/放化療、手術+放化療、復發/轉移性頭頸部鱗癌遠處轉移治療原則。

上海交通大學附屬第六人民醫院陳立波教授對首次發布的《CSCO 分化型甲狀腺癌診療指南》進行了解讀。陳立波教授介紹，該指南是國內首部分化型甲狀腺癌（DTC）臨床診療指南，內容涵蓋外科學、核醫學、腫瘤學、內科學、病理學、影像醫學和檢驗醫學等多個學科的研究和實踐成果，充分遵循了多學科協作和規范化診療原則。

陳立波教授介紹，一、DTC 診斷、治療決策與療效評價，高分辨率超聲及其引導下的FNAC 是DTC 診斷的首選方法，此外病理診斷，生化、CT/MRI、SPECT/PET，碘131-SPECT/CT 斷層融合顯像等也有助DTC 診療決策。二、DTC 隨訪監測和射頻消融，微灶PTC 以隨訪監測為主，可推遲或避免手術；超聲引導下射頻消融良好的療效和安全性引人關注，可消除病灶和保護甲狀腺功能，但是一個非對照單臂研究。三、DTC 手術治療，T1-2PTC 行一側腺葉切除或全甲切除術；T3-4PTC、FTC 行全甲切除術；CN1 行淋巴結清掃術+全甲切除術；遠處轉移行全甲切除術+轉移瘤切除術。其他治療手段包括術前新輔助靶向治療或轉化治療，TSH 抑制治療，碘131治療，殘甲碘131消融（RRA），梯度劑量法RRA 等。此外，陳立波教授就放射性碘難治性分化型甲狀腺癌（RR-DTC）指南更新做了解讀。一、系統治療（靶向治療）適應證是有癥狀或影像學進展的無法行局部治療的RRDTC；二、外照射治療用于T4病變R1/R2 切除，病灶攝碘，但年齡>60歲；T4病變R2 切除或不能切除，病灶不攝碘；淋巴結廣泛被膜外受侵且年齡>60 歲；局部區域復發病變；腦、肺、骨或其他部位遠處轉移。三、TSH 抑制狀態下妊娠對RR-DTC 病灶和患者生存無不良影響。

中山大學腫瘤防治中心唐玲瓏教授對鼻咽癌放療部分的更新要點進行了解讀。新版指南放療流程更為詳細和規范，對于體位固定、CT 定位、MRI 定位、計劃設計、計劃驗證和IGRT 等制定了基本原則；增加了GTV 勾畫原則，接受誘導化療的CTV 勾畫原則是誘導化療后腫瘤范圍（原發灶+淋巴結），骨質及鼻竇浸潤按照誘導化療前的范圍；補充了正常組織命名及劑量限制，包括腦干、脊髓和顳葉；提出了基于人工智能的自動分割輔助靶區及OAR 勾畫，大幅提高了放療的精準度和效率。

華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院場坤禹教授介紹了局部晚期鼻咽癌的化療指南更新要點。新版指南對Ⅲ期鼻咽癌治療策略進一步細化，在IMRT 時代T2N0M0患者同期化療獲益不顯著，是否存在高危因素成為選擇同期放化療的重要參考指標；T3N0M0患者治療預后相對較好，單純同期放化療可作為Ⅰ級專家推薦；局部晚期鼻咽癌輔助化療的療效與化療藥物強度和患者耐受性有關，毒性較低的化療藥物或節拍化療方案可能是較好的選擇；同期放化療中影響療效的關鍵因素是順鉑的累積劑量，與順鉑的用法關系不大，每周方案與三周方案療效相近，但患者的生活質量更高，不同鉑類藥物能否互相替換還需要進一步的研究。

中山大學腫瘤防治中心方文峰教授介紹了晚期鼻咽癌的綜合治療的更新要點。新版指南一線治療新增“順鉑+5FU 后局部放療鞏固”為一線治療（1A 類證據），Ⅰ級推薦；新增“順鉑+吉西他濱+恩度”為一線治療（2B 類證據），Ⅲ級推薦。二線及以上治療增加了化療應用條件，如一線未接受同一藥物新增了“鼓勵患者參加臨床試驗”為Ⅰ級推薦；新增“特瑞普利單抗”（2B 類證據），Ⅲ級推薦。增加了帕博利珠單抗”應用條件，限PD-L1TPS≥1%；增加了免疫治療應用條件，如一線未接受PD-1/PD-L1 抑制劑。三線治療新增三線及以上治療推薦；新增特瑞普利單抗（2A 類證據），Ⅰ級推薦；新增卡瑞利珠單抗（2A 類證據），Ⅰ級推薦；新增“鼓勵患者參加臨床試驗”為Ⅰ級推薦。

郭曄教授介紹說，自2018 年《CSCO 頭頸部腫瘤診療指南》首次發布以來，每年專家組都會基于最前沿的國內外循證醫學研究進展和中國臨床實踐進行調整和更新，由于“基于證據、兼顧可及、結合意見”的特點指南受到臨床醫生廣泛關注和好評，《CSCO 頭頸部腫瘤診療指南》 經過3 年多的推廣獲得了廣泛的影響力，特別是對基層的臨床實踐具有非常好的借鑒價值。郭曄教授表示，指南是腫瘤治療的基石，近年來腫瘤治療進展明顯加快，及時根據最新的循證醫學證據和國內可及性等更新指南相關內容有助提升基層規范化診療水平，從而保證每一位頭頸腫瘤患者都能從規范化治療中獲益。