慢性阻塞性肺病血清IgG亞型水平與急性加重及住院風險的關系

沈佩雷 孫攀博 羅 彬

江西省上饒市立醫院呼吸內科，江西上饒 334000

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）具有較高的發病率、病死率，COPD患者急性加重的發生頻次為0.5～3.5次/年，是誘發患者住院及病死的重要因素之一[1]。因此，如何有效控制及降低急性加重的發生風險，對降低患者病死率、減輕社會醫療負擔具有不容忽視的重要意義。相關研究表明，免疫球蛋白G（IgG）亞型缺乏在反復急性發作的COPD患者中最為常見，IgG可以通過激活機體的補體系統、調理素，起到抑制及殺滅病原菌的作用，進而促進靶細胞溶解、增強噬菌效果[2]。但目前，臨床上關于該項研究的相關報道相對較少，故本研究旨在分析COPD血清IgG亞型水平與急性加重及住院風險的關系，以期為臨床減少COPD急性發作提供可能的干預方式和篩選策略，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年6月～2020年2月江西省上饒市立醫院門診接收的60例COPD穩定期患者作為觀察組，另選取同時期于本院行健康體檢顯示無任何疾病者20例作為對照組。觀察組中，男39例，女21例；年齡55～78歲，平均（66.57±7.64）歲；體重指數（BMI）18.5～29 kg/m2，平均BMI（23.75±0.98）kg/m2。對照組中，男13例，女7例；年齡57～78歲，平均（67.54±7.52）歲；BMI 18.5～29.5kg/m2，平均BMI（24.02±0.87）kg/m2。兩組的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經江西省上饒市立醫院醫學倫理委員會批準，且參與者及其家屬均自愿簽署知情同意書。

納入標準：①觀察組符合第9版《內科學》[3]中COPD穩定期的相關診斷標準；②精神正常；③凝血功能正常。排除標準：①合并哮喘、間質性肺病、肺結核等呼吸道相關性疾?。虎诤喜⑻悄虿?、嚴重心腦血管疾病、重癥肝腎功能不全、腫瘤等相關疾病；③無法或不愿意配合本次研究。

1.2 方法

1.2.1 檢測方法 采集兩組外周血4 mL，離心后，取血清應用雙抗體夾心酶聯免疫吸附測定（ELISA）檢測IgG4水平，用抗人IgG亞型（IgG4）單抗分別包被于酶標板上，標準品和樣品種的IgG亞型分別與單抗結合，加入酶標抗體，形成免疫復合物連接在板上，加入酶底物工作液，出現藍色，加終止液硫酸，顏色變黃，在450 nm處測光密度值，IgG亞型與各自的光密度值成正比，IgG4正常范圍值：0.052～1.250 g/L；將觀察組IgG4水平低下且伴有1年內2次以上急性發作的COPD患者列為低下組，將IgG4水平正常的COPD患者列為正常組，并收集兩組臨床信息，如急性加重頻次、住院頻次。

1.2.2 治療方法 正常組給予常規抗生素、低流量吸氧等干預，低下組在正常組的基礎上給予胸腺法新（成都地奧九泓制藥廠，生產批號20190925，規格：1.6 mg×4瓶）干預，將胸腺法新應用1 mL注射用水溶解后立即皮下注射（不應肌注或靜滴），1.6 mg/次，2次/周，兩次間隔3～4 d，連續應用4周。兩組均于干預4周后，進行為期1年的隨訪。

1.3 觀察指標

①比較觀察組和對照組的血清IgG4亞型水平。②比較低下組和正常組干預前的急性加重頻次、住院頻次。③比較低下組和正常組干預后的急性加重頻次及住院頻次。

1.4 統計學方法

采用SPSS 25.0統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 觀察組和對照組血清IgG4亞型水平的比較

觀察組IgG4水平[（0.18±0.07）g/L]低于對照組[（0.69±0.27）g/L]，差異有統計學意義（t=12.689，P=0.000）。

2.2 低下組和正常組干預前急性加重頻次及住院頻次的比較

IgG4水平低下且伴有1年內2次以上急性發作的COPD患者共有19例，IgG4水平正常的患者共有41例；低下組的急性加重頻次、住院頻次均高于正常組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 低下組和正常組干預前急性加重頻次及住院頻次的比較[n（%）]

2.3 低下組和正常組干預后急性加重頻次及住院頻次的比較

干預后，低下組急性加重頻次及住院頻次與正常組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表2）。

表2 低下組和正常組干預后急性加重頻次及住院頻次的比較[n（%）]

3 討論

COPD是一種臨床上較為常見、多發的嚴重危害人類健康的病癥之一[4]。COPD急性加重（AECOPD）是COPD患者死亡的重要因素之一，AECOPD患者相較COPD患者咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀更加嚴重，臨床治療難度也相對較大，若不及時給予有效治療，將極大增加患者病死風險，對患者的生活及生存質量均造成了惡劣的影響[5]。因此，實現AECOPD預警對改善及降低COPD患者預后及病死率尤為重要。

目前，臨床上在診斷及評估AECOPD時完全依賴于患者的臨床征象，并沒有精準的量表指標，致使AECOPD易與發生氣道重塑、氣流受限可逆性減小的較長病程的哮喘病癥混淆，增加了臨床診斷的難度。臨床上認為AECOPD的發病機制可能與炎癥機制有關，故臨床上將C反應蛋白（CRP）等炎癥反應相關指標作為AECOPD的預警標志物，然而CRP屬于一種急性蛋白，CRP水平升高時COPD患者的病情已經進展為AECOPD，并不能作為臨床提前處理AECOPD的預警標志物[6-7]。相關研究表明，免疫球蛋白在機體感染預防中具有重要的作用[8]。免疫球蛋白對補體具有激活作用，可以與細胞表面的Fc受體進行結合從而表現出調理、抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用、介導Ⅰ型超敏反應等生物學作用，在預防呼吸系統感染中免疫球蛋白發揮著關鍵作用。臨床上將免疫球蛋白分為5大類，即免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白D（IgD）、免疫球蛋白E（IgE）及IgG，其中IgG在免疫球蛋白中的占比最高。IgG可分為4種 亞 型，即IgG1、IgG2、IgG3、IgG4，其 中IgG1、IgG2是血清IgG的主要成分，當患者機體的存在IgG2缺乏時，導致其常伴有多聚糖反應能力缺陷，進而降低了機體的抗菌能力，增加肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等病原菌的侵襲力度[9-11]。既往的臨床研究顯示，COPD患者多伴有免疫球蛋白水平低下情況，其中IgG缺乏最為常見，分析其原因認為可能存在COPD患者在感染后，病原菌對免疫細胞造成了直接損害，且對巨噬細胞、活化T細胞具有抑制性，進而導致機體免疫調節功能出現紊亂，造成COPD患者免疫功能低下，因而降低了血清中IgG水平[12-14]。本研究結果顯示，觀察組IgG4水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。IgG4可通過Fc段與葡萄球菌蛋白A（SPA）進行結合，可以純化抗體，臨床上常用其來進行免疫診斷，其中COPD患者中IgG4水平降低，抑制了IgG4與SPA的結合速率，致使患者機體內純化抗體的水平降低，進而影響免疫功能，增強了患者對致病菌的抵抗力。且有研究表明，IgG4水平與COPD病情嚴重程度具有密切的關聯性，且隨著病情進展，其體內的IgG4水平異常也越發明顯。這可在一定程度上提示IgG4水平異常對AECOPD具有一定的預警作用[15-16]。

目前，臨床上在針對IgG4缺乏患者的治療方法較多，包括接種預防疫苗、靜脈輸注免疫球蛋白、皮下注射胸腺法新治療等。其中胸腺法新可以對外周血淋巴細胞有絲分裂進行刺激，進而促進T淋巴細胞成熟，增加抗原或絲裂原激活后T細胞分泌的干擾素-α、干擾素-γ以及白細胞介素-2（IL-2）、白細胞介素-3（IL-3）等淋巴因子水平及T細胞表面淋巴因子受體水平，進而增強COPD免疫系統的反應性。此外，胸腺法新對CD4細胞具有激活作用，可以有效增強自體及異體的人類混合淋巴細胞反應，可以增強自然殺傷細胞（NK）的聚集能力，而干擾素可以有效增強細胞毒作用，進而調節COPD患者的免疫系統反應性[17-18]。本研究結果顯示，低下組干預前的急性加重頻次、住院頻次均高于正常組，差異有統計學意義（P＜0.05）；干預后，低下組和正常組的急性加重頻次及住院頻次比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。提示針對IgG4水平低下的COPD患者應用胸腺法新治療，可以有效調節COPD患者的免疫功能，改善患者的急性加重頻次及住院頻次。

綜上所述，COPD穩定期患者血清IgG4水平低下會增加患者急性加重的發作頻次及住院風險，這表明血清IgG4水平可在一定程度上預警COPD患者急性加重的發生風險，而臨床上可應用胸腺法新干預，以降低IgG4水平低下的COPD患者的急性加重發作次數及住院頻次。