某院惡性實體腫瘤高致吐風險方案化療惡心嘔吐預處理合理性分析

李軍云，段韶軍，趙牛河

(1.晉城市人民醫院，山西 晉城 048026；2.晉城市緊急醫療救援中心，山西 晉城 048026)

隨著人口老齡化，惡性腫瘤已成為嚴重危害人類健康的疾病之一。而化療(術前新輔助化療、術后輔助化療、晚期姑息化療)作為惡性腫瘤的三大主要治療手段(手術、化療、放療)之一，在腫瘤治療過程中發揮著不可替代的作用。適宜的化療方案及療程可有效延長腫瘤患者無疾病進展期及總生存期。但化療的不良反應(如骨髓抑制、脫發、惡心、嘔吐、神經毒性等)卻常常使患者望而卻步，尤其是化療所致的惡心嘔吐，如不能得到有效預防與治療，輕則導致患者生理、心理上的不舒適體驗，降低患者生活質量，重者甚至可因急性水電解質紊亂而危及患者生命，或使患者對后續化療產生恐懼，導致依從性下降、化療療程提前終止，影響治療效果，加快疾病進展，縮短生存期。因而化療前為患者尤其是行高致吐風險方案(致吐風險在90%以上)化療患者選擇適宜的止吐方案，可較大程度上改善患者化療期間的生活質量，減少急性并發癥，幫助其順利完成全程化療，進而一定程度上延長惡性腫瘤患者的無疾病進展期及生存期。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年1月—2019年12月在我院(晉城市人民醫院)診斷為惡性實體腫瘤并行高致吐風險方案[以《腫瘤藥物治療相關嘔吐防治指南(2014版)》抗腫瘤藥物致吐風險分級為準]化療的患者，查看其惡心、嘔吐預防用藥方案，與《腫瘤藥物治療相關嘔吐防治指南(2014版)》《NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Antiemesis Version 1.2019》《化療所致惡心嘔吐全程管理上海專家共識(2018年版)》及相關藥品說明書進行比較，分析其合理性。

1.2 方法

通過智能藥庫系統調取2019年1月—2019年12月所有使用順鉑、多柔比星或表柔比星聯合環磷酰胺(AC方案)、環磷酰胺≥1.5 g/m2、異環磷酰胺單藥≥2 g/m2、多柔比星≥60 mg/m2、表柔比星≥90 mg/m2的靜脈化療患者的臨床資料，同一個病歷號在目標日期區間內多次用含以上藥物方案化療者中隨機取一次納入調查，排除非惡性腫瘤、惡性非實體(血液病、淋巴瘤等)腫瘤、作為放療增敏劑小劑量使用以上藥物者及重復使用者。共抽取到符合條件者：含順鉑靜脈化療152 例、AC聯合方案21 例、異環磷酰胺3 例，共計176 例，其中男85 例，女91 例，年齡24～77 歲(見表1和表2)。

表1 高致吐風險方案化療惡性腫瘤分類情況(n=176)

表2 高致吐風險化療方案及療程情況

1.3 評判標準

查閱入組患者用藥情況，并將其與《腫瘤藥物治療相關嘔吐防治指南(2014版)》《NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Antiemesis Version 1.2019》《化療所致惡心嘔吐全程管理上海專家共識(2018年版)》推薦預防方案和療程進行比較，與上述推薦預防方案之一、療程相符者為合理，否則為不合理。將用法(給藥劑量、給藥方式、溶媒選擇、頻次等)與指南及相關藥物說明書進行比較，與之相符者為合理，否則為不合理。分別計算入組患者方案、用法及療程合理率。

1.4 統計學方法

所有數據用Excel表格進行統計分析。

2 結 果

2.1 高致吐風險化療方案構成

我院高致吐風險化療方案以含順鉑方案為主(86.36%)，且多為多日連續化療(74.43%)。

2.2 高致吐風險方案化療惡心和嘔吐預處理方案及與指南推薦方案比較

2.2.1 高致吐風險方案化療惡心和嘔吐預處理指南推薦方案

高致吐風險方案化療惡心和嘔吐預處理指南[1-4]推薦方案見表3。推薦療程為用至化療結束后2～3 d[1-3]。

表3 高致吐風險方案化療惡心和嘔吐預處理指南推薦方案

2.2.2 高致吐風險方案化療惡心嘔吐預處理方案及其與指南推薦方案比較的合理率

高致吐風險方案化療急性惡心嘔吐、延遲性惡心嘔吐、多日連續化療惡心嘔吐預處理均以5-羥色胺3(5-HT3)受體拮抗劑(托烷司瓊、多拉司瓊、恩丹司瓊、帕洛諾司瓊)靜脈注射+糖皮質激素(地塞米松或倍他米松)靜脈注射或口服+甲氧氯普胺肌內注射或靜脈注射為主，其中5-HT3受體拮抗劑使用率100%，甲氧氯普胺使用率73.8%(除乳腺癌未使用外，其他幾乎均使用)，糖皮質激素使用率69.5%(主要為含紫杉醇或多西他賽方案)。NK-1 RA使用率極低，不足20%(18.7%)，無使用奧氮平、沙利度胺、勞拉西泮預防惡心和嘔吐情況。我院高致吐風險方案化療惡心和嘔吐預處理具體情況及其與指南推薦方案比較的合理率見表4。

表4 我院高致吐風險方案化療惡心和嘔吐預處理方案與指南推薦方案比較的合理率

2.3 我院高致吐風險方案化療惡心嘔吐預處理藥物用法及療程合理性

我院高致吐風險方案化療惡心嘔吐預處理藥物用法基本合理，但亦存在以下不規范現象。第一，托烷司瓊注射液給藥頻次及給藥途徑不合理。說明書及指南推薦每日1次，每日劑量不應超過10 mg，且因缺乏大型臨床證據證明其臨床有效性，僅推薦于化療第一天使用[1]，說明書亦推薦第2天至第6天應口服給藥。我院普遍存在每日2次、連續數日靜脈給藥現象。第二，甲磺酸多拉司瓊給藥途徑不合理。我院使用甲磺酸多拉司瓊預防惡心、嘔吐，均選擇注射液(100 mg)，每日1次，靜脈注射，而食品藥品監督管理局(FDA)已于2010年發出警告：因其有心臟毒性，所以注射劑型不應用于預防化療所致的惡心嘔吐，而應選擇口服制劑。第三，恩丹司瓊超劑量使用現象。指南[1-3]推薦該藥靜脈使用劑量不應超過16 mg，而我院使用該藥多是每次8 mg，每日3次，靜脈注射。第四，糖皮質激素品種選擇不恰當及療程偏短。惡心嘔吐預防治療指南均明確推薦使用地塞米松預防，地塞米松不耐受時可選擇其他糖皮質激素。我院部分病例選擇倍他米松注射液，循證醫學證據不足。多日連續化療或延遲性惡心、嘔吐推薦地塞米松用至化療結束后2～3 d，我院部分病例存在化療結束即停用現象。我院高致吐風險方案化療惡心、嘔吐預處理藥物用法合理性分析見表5。

表5 我院高致吐風險方案化療惡心和嘔吐預處理藥物用法合理性一覽表(n=176)

3 討 論

我院高致吐風險方案化療惡心嘔吐預處理方案合理率極低。目前我院高致吐風險方案化療急性惡心嘔吐、延遲性惡心嘔吐、多日連續化療惡心嘔吐預處理均以5-HT3受體拮抗劑+甲氧氯普胺+地塞米松聯合方案為主，遵指南推薦用藥率極低。即我院高致吐風險方案化療惡心嘔吐預處理規范化亟待提高。我院高致吐風險方案化療惡心嘔吐預處理藥物用法基本合理，但亦存在某些藥物用量偏大、給藥頻次不合理、藥物品種選擇欠恰當、給藥途徑和療程不規范現象。

嘔吐是一個由大腦控制的多步驟反射過程，涉及中樞和外周途徑。同時神經遞質及其受體在嘔吐形成中也發揮著重要作用。與化療所致惡心嘔吐(CINⅤ)關系最密切的神經遞質為5-HT、P物質和大麻素，其他還包括多巴胺、乙酰膽堿和組胺等。近年來認為5-HT是在CINⅤ，特別是急性嘔吐中發揮重要作用的遞質，在迷走神經傳入纖維、嘔吐中樞和化學感受器觸發區(CTZ)及孤束核中均有多種5-HT受體，因而5-HT受體拮抗劑常用作急性惡心嘔吐的預防與治療。P物質屬于激肽家族的調節多肽，能夠結合神經激肽受體，在急性和延遲性嘔吐中發揮重要作用，因而NK-1受體拮抗劑常用于急性及延遲性惡心嘔吐的預防。地塞米松治療惡心嘔吐的作用機制尚未闡明。指南均推薦高致吐風險方案化療應以包含NK-1受體拮抗劑在內的三聯止吐方案，但因NK-1受體拮抗劑價格昂貴，未進入醫保報銷系統，在基層醫院使用率極低，一定程度上導致基層醫院目前仍停留在以使用治療指數較低的甲氧氯普胺+5-HT3受體拮抗劑+地塞米松預防為主的階段，其預防效果欠佳，同時醫生為增強預防效果常加大這兩類藥物的劑量，導致預防效果未明顯增加的情況下不良反應卻有所增加。

奧氮平(米氮平)、沙利度胺作為指南推薦的止吐藥，不僅止吐效果(奧氮平在急性、延遲性惡心、嘔吐方面[3-7]；沙利度胺在延遲性惡心、嘔吐方面)確切，而且具有價格便宜、給藥方便(為口服制劑)、不良反應可耐受[5-8，10，11]等優勢。同時奧氮平可改善患者的睡眠質量，緩解腫瘤患者常伴有的焦慮抑郁狀態及激素帶來的失眠和興奮，與糖皮質激素聯合可起到取長補短的作用。因而在目前NK-1受體拮抗劑價格昂貴、未進入醫保報銷系統的情況下，將奧氮平、沙利度胺在基層醫院加以宣傳推廣，作為NK-1受體拮抗劑的替代品可極大程度上取代目前廣泛使用的以治療指數較低的甲氧氯普胺為主的聯合預防治療方案，從而有效改善患者惡心嘔吐預防效果，減輕患者經濟負擔。但目前上述兩個藥物因醫生認識不足(認為其為抗精神病藥、免疫抑制劑、不良反應大等)，阻礙了其在化療相關惡心嘔吐方面的應用。綜上所述，化療相關性惡心嘔吐的規范化預防不僅需要醫保報銷系統盡快與指南推薦用藥接軌、醫師加強指南的學習和轉變觀念，更需要藥師發揮藥學專業優勢，為醫生提供及時、便利、專業的藥物療效及不良反應相關最新知識，幫助醫師消除認識上的誤區，共同為推動高效、價廉、安全性高的藥物盡快走入臨床、走入基層，促進化療相關性惡心嘔吐的規范化預防，切實延長腫瘤患者的生存期，提高其生活質量而助力。