丙酸氟替卡松聯合孟魯司特鈉治療兒童咳嗽變異性哮喘的療效及對肺功能、FeNO及氣道炎癥的影響

賴茂，謝楚杏

東莞市兒童醫院兒內科一區，廣東 東莞 523325

咳嗽變異性哮喘是兒科中較為常見的呼吸系統疾病，是哮喘的特殊類型，發病后患兒可出現反復咳嗽的癥狀，若病情得不到及時控制，極易進展成為典型的支氣管哮喘，影響預后[1-2]。關于該病機制多數研究認為是由于嗜酸性粒細胞(Eos)所導致的慢性氣道炎癥反應對氣道粘膜上皮的完整性產生了破壞作用，從而導致了哮喘的發作。針對兒童咳嗽變異性哮喘的治療主要選擇激素類藥物、白三烯受體拮抗劑等為主，丙酸氟替卡松為糖皮質激素類藥物，對糖皮質激素受體具有較高的親和力，可發揮較強的局部抗炎效果[3]。孟魯司特鈉是臨床治療哮喘的常用藥物，屬于選擇性白三烯受體拮抗劑，在緩解氣道炎癥方面效果較好[4]。本研究旨在觀察丙酸氟替卡松聯合孟魯司特鈉治療兒童咳嗽變異性哮喘的療效，并探討其對患兒肺功能、呼出氣一氧化氮(FeNO)及氣道炎癥的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年7月至2020年1月東莞市兒童醫院收治的96例咳嗽變異性哮喘患兒進行研究。納入標準：①符合《中國兒童慢性咳嗽診斷與治療指南(2013年修訂)》[5]中咳嗽變異性哮喘的診斷標準，并通過支氣管舒張劑診斷性治療、支氣管激發試驗等檢查確診；②年齡5～14歲；③依從性好，可配合研究。排除標準：①由于其余因素所致的慢性咳嗽癥狀，例如慢性咽炎、鼻竇炎、扁桃體炎、氣道異物等；②近2個月內使用過茶堿類、糖皮質激素、β2受體激動劑等相關藥物；③合并肝、腎、心等重要臟器功能障礙；④合并惡性腫瘤；⑤合并精神異常；⑥對研究所使用藥物有相關使用禁忌證。按照隨機數表法將患兒分為A組、B組和C組各32例，三組患兒的一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。所有患兒家屬均簽署知情同意書，且研究已經本院醫學倫理委員會批準。

表1 三組患兒的一般資料比較[±s，例(%)]

表1 三組患兒的一般資料比較[±s，例(%)]

組別A組B組C組χ2/F值P值例數32 32 32男19(59.38)16(50.00)18(56.25)女13(40.63)16(50.00)14(43.75)0.590 0.745年齡(歲)8.97±2.54 9.10±2.17 9.04±2.38 0.024 0.976體質量(kg)29.34±3.68 29.20±3.77 29.36±3.14 0.019 0.981病程(月)3.68±0.74 3.66±0.81 3.73±0.70 0.074 0.929輕度14(43.75)12(37.50)15(46.88)中度18(56.25)20(62.50)17(53.13)0.596 0.742性別 病情進展

1.2 方法 A組患兒采用丙酸氟替卡松吸入氣霧劑(規格125μg×60撳，廠家：西班牙Glaxo Wellcome S.A，批準文號H20130190)，劑量125μg/次，2次/d，聯合孟魯司特鈉片(規格5 mg，廠家：杭州默沙東制藥有限公司分裝，國藥準字J20130054)治療，5 mg/次，1次/d；B組僅使用丙酸氟替卡松吸入氣霧劑治療，劑量同A組；C組僅使用孟魯司特鈉片治療，劑量同A組。三組均持續進行8周的治療。

1.3 觀察指標 (1)臨床療效：治療8周后根據《諸福棠實用兒科學》[6]進行評價，治愈：患兒咳嗽癥狀完全消失，肺功能檢查正常，期間無復發表現；好轉：患兒咳嗽癥狀緩解，肺功能檢查有部分改善；無效：和治療前相比無明顯改善，仍有反復咳嗽癥狀，甚至病情加重；總有效率=(治愈+顯效)/總例數×100%。(2)臨床指標：分別于治療前、治療8周后評價以下臨床指標。①肺功能：檢測指標包括用力肺活量(FVC)、一秒用力呼氣容積/FVC(FEV1/FVC)以及最大呼氣流量(PEF)，檢測儀器選用英國邁科醫療公司生產的Μicro Lab型肺功能儀(國械注進20142405821)；②FeNO：選擇無錫尚沃生物科技有限公司的一氧化氮分析儀檢測FeNO水平，患兒取坐位，囑咐其排出肺部存留氣體，使用勻速的呼吸進行連續呼氣10 s以上，結果以ppb表示；③氣道炎癥指標：留取患兒誘導痰樣本(吸入霧化高滲鹽水后用力咳嗽，留取痰液)，于痰液中加入0.1%二硫蘇糖醇以及磷酸鹽緩沖液進行震蕩，上離心機離心10 min(轉速2 000 r/min、半徑10 cm)，使用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測白細胞介素(IL)-4、IL-10的表達，試劑盒由購于上海哈靈生物科技有限公司進行提供，并采用血液分析儀計算Eos的表達情況。(3)記錄治療期間不良反應。

1.4 統計學方法 應用SPSS18.0軟件包進行數據統計學分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，多組比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患兒的臨床療效比較 A組患兒的臨床治療總有效率明顯高于B組和C組，差異有統計學意義(P＜0.05)，而B組和C組的治療總有效率比較差異無統計學意義(P＞0.05)，見表2。

表2 三組患兒的臨床療效比較(例)

2.2 三組患兒治療前后的肺功能指標比較 與治療前比較，三組患兒治療后的FVC、FEV1/FVC、PEF指標均明顯改善，且A組FVC、FEV1/FVC、PEF明顯高于B組和C組，差異均有統計學意義(P＜0.05)；但B組和C組患兒的FVC、FEV1/FVC、PEF比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表3。

表3 三組患兒治療前后的肺功能指標比較(±s)

表3 三組患兒治療前后的肺功能指標比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05；與A組比較，b P＜0.05。

組別A組B組C組F值P值例數32 32 32治療前1.79±0.31 1.83±0.25 1.78±0.33 0.251 0.778治療后2.86±0.27a 2.30±0.31ab 2.34±0.30ab 36.176 0.001治療前77.15±4.72 77.40±4.19 76.92±5.85 0.075 0.928治療后89.71±3.08a 83.12±3.66ab 83.09±4.16ab 34.738 0.001治療前2.68±0.40 2.65±0.49 2.70±0.33 0.119 0.888治療后3.95±0.31a 3.21±0.27ab 3.23±0.20ab 81.638 0.001 FVC(L) FEV 1/FVC(%) PEF(L/min)

2.3 三組患兒治療前后的FeNO水平比較 與治療前比較，三組患兒治療后的FeNO水平明顯降低，且A組FeNO水平明顯低于B組和C組，差異均有統計學意義(P＜0.05)；但B組和C組患兒的FeNO水平比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，見表4。

表4 三組患兒治療前后的FeNO水平比較(±s，ppb)

表4 三組患兒治療前后的FeNO水平比較(±s，ppb)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05；與A組比較，b P＜0.05。

組別A組B組C組F值P值例數32 32 32治療后17.49±2.08a 20.12±2.17ab 19.95±2.30ab 14.517 0.001治療前26.43±2.41 26.09±2.83 26.22±2.59 0.138 0.872

2.4 三組患兒治療前后的氣道炎癥指標比較 與治療前比較，三組患兒治療后的各氣道炎癥指標水平明顯改善，且A組誘導痰中IL-4以及Eos水平明顯低于B組和C組，IL-10水平明顯高于B組和C組，差異均有統計學意義(P＜0.05)；但B組和C組患兒的上述指標比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表5。

表5 三組患兒治療前后的氣道炎癥指標比較(±s)

表5 三組患兒治療前后的氣道炎癥指標比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05；與A組比較，b P＜0.05。

組別A組B組C組F值P值例數32 32 32治療前236.74±41.28 239.81±37.49 233.05±46.51 0.209 0.812治療后110.47±16.62a 145.69±21.47ab 143.03±26.81ab 25.360 0.001治療前11.73±2.68 11.56±2.90 11.67±2.75 0.031 0.970治療后19.35±2.41a 15.27±2.29ab 15.40±2.16ab 32.845 0.001治療前10.24±2.31 10.12±2.73 10.26±2.15 0.032 0.969治療后2.95±0.43a 4.71±0.80ab 4.67±0.84ab 63.327 0.001 IL-4(ng/mL) IL-10(ng/mL) Eos(%)

2.5 三組患兒治療期間的安全性評價 治療期間，A組患兒腹痛1例，聲音嘶啞1例，B組聲音嘶啞1例，C組惡心嘔吐1例，不良反應發生率分別為6.25%、3.13%、3.13%，差異無統計學意義(χ2=0.522，P=0.770)。

3 討論

咳嗽變異性哮喘是目前造成我國兒童慢性咳嗽的常見病因之一，誘發因素包括感冒、煙塵、霧霾等，患兒主要以刺激性咳嗽為表現，呈持續性反復發作表現，通常會長達一個月以上，癥狀多見于清晨或夜間，且在給予抗生素治療后癥狀無明顯緩解，具有遷延難愈的特點，給日常生活質量帶來了諸多不良影響[7-8]。該病的發病機制較為復雜，其中氣道炎癥反應是兒童咳嗽變異性哮喘發病的重要環節，IL-4對B細胞具有激活作用，可刺激肥大細胞釋放大量炎癥介質，從而加重氣道炎癥反應，IL-10則是一種抑炎因子，通過提升其表達有助于對多種炎癥介質產生抑制拮抗作用，而Eos的大量表達可明顯加劇氣道上皮損傷，并進一步增加粘膜通透性，最終導致氣道炎癥的加重[9-10]。除氣道炎癥指標之外，FeNO水平的檢測近年來也備受學者重視，該方式是一種無創、安全的檢測方式，可有效反應咳嗽變異性哮喘的氣道炎癥程度，在臨床診斷、指導治療中均有著積極作用[11]。

藥物治療是目前治療兒童咳嗽變異性哮喘的主要手段，通常選擇吸入性糖皮質激素、白三烯受體拮抗劑口服等，丙酸氟替卡松是其中較為常用的一類糖皮質激素，在抗過敏、局部抗炎方面均較好，通過氣霧劑吸入治療可令藥物直接抵達病變處，有效緩解咳嗽癥狀[12]。孟魯司特鈉屬于白三烯受體拮抗劑，是一種非激素類的抗炎藥物，主要作用是對氣道半胱氨酰白三烯(CysLT1)受體發揮特異性的抑制作用，適用于兒童哮喘的預防及長期控制治療，且在兒童中的耐受性較好[13-14]。

本研究通過觀察顯示，使用丙酸氟替卡松聯合孟魯司特鈉治療的患兒在肺功能指標、FeNO水平、氣道炎癥指標的改善程度均明顯優于分別單獨用藥的患兒，且臨床療效總有效率高達90.63%，分別單獨用藥的患兒僅有65.63%、68.75%，通過分析，丙酸氟替卡松氣霧劑的治療可發揮局部抗炎作用，而通過聯合孟魯司特鈉口服，對氣道白三烯及其受體之間的生物學效應產生阻斷作用，起到促進氣道平滑肌收縮、修復氣道粘膜、緩解氣道高反應等效果，從而改善咳嗽癥狀。兩藥通過相互協同作用，進一步改善患兒病情，促進疾病恢復。顏世軍等[13]報道中也顯示，單獨使用糖皮質激素對白三烯的合成和釋放無明顯作用，聯合孟魯司特鈉予以治療可彌補其不足，從而有助于提高療效。此外，在安全性方面，三組患兒的不良反應情況比較差異無統計學意義(P＞0.05)，由此可見，聯合用藥的方案并不會增加不良反應，具有較好的安全性。但兒童咳嗽變異性哮喘的治療是一個長期控制的過程，針對更遠期的療效及安全性方面仍需持續探討。

綜上所述，與分別單獨使用丙酸氟替卡松、孟魯司特鈉相比，聯合用藥治療兒童咳嗽變異性哮喘效果更加顯著，可有效改善肺功能、FeNO水平及氣道炎癥，促進疾病恢復，且安全性好，值得推廣應用。