化療前乳酸脫氫酶水平與中晚期胃癌姑息性化療患者預后的關系

殷飛，王可武，胡琴

胃癌是每年世界范圍內癌癥相關死亡的主要原因之一[1]。中晚期胃癌以姑息性放化療為主，但由于中晚期胃癌對放化療敏感性降低、異質性增高，患者預后較差[2]，尋找預測中晚期胃癌預后標志物對評估預后和探索胃癌發生及進展的機制具有重要意義。乳酸脫氫酶是一種糖酵解酶，可催化乳酸氧化為丙酮酸，廣泛存在于人體各組織中，是乳酸產生的重要介質。在多數晚期腫瘤患者中觀察到乳酸脫氫酶增高[3]。有研究認為大多數癌細胞通過高速率的糖酵解進行乳酸發酵來產生能量，乳酸增高除了提供能量，還能提供腫瘤的酸性環境，促進腫瘤轉移和降低機體免疫監視[4]。因此監測乳酸脫氫酶可能有助于臨床評估腫瘤進展情況[5]。本研究觀察中晚期胃癌姑息性化療患者的預后與乳酸脫氫酶關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析蕪湖市第二人民醫院2016年1月至2019年1月收治的60例接受姑息性化療中晚期胃癌患者的臨床資料，其中男28例，女32例，年齡(57.8±4.5)歲，范圍32～74歲。病例納入標準：具有完整化療前乳酸脫氫酶檢驗資料；接受姑息性化療，且化療前經病理及全身檢查確診為中晚期胃癌；年齡>20歲；具有完整的隨訪資料(門診及住院病例，并經電話隨訪)；接受姑息性化療前未接受其他胃癌相關治療；耐受化療；病灶均可測量。排除標準：資料不完整；存在嚴重心腎肝腦部基礎疾?。惶幱谌焉餇顟B；精神疾病、自身免疫性疾病、其他系統腫瘤。本研究符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》要求，患者及家屬均對研究知情且簽署研究同意書。

1.2 方法 收集患者臨床資料(年齡、性別、胃癌病理類型、化療方案、是否放療、原發部位、是否腹膜轉移、原發腫瘤直徑、腫瘤分期)、乳酸脫氫酶檢測結果(≤252U/L、>252U/L)、預后情況(查閱門診及住院病例，結合電話隨訪)。隨訪截止至2020年3月，隨訪主要終點為死亡，次要終點為疾病進展。總生存期(OS)為截止時間或死亡時間減去首次化療時間，無進展生存期(PFS)為截止時間或進展時間減去首次化療時間。觀察患者臨床資料及乳酸脫氫酶水平與OS、PFS關系，并分析OS、PFS影響因素。

1.3 統計學處理 用SPSS 18.0版軟件包進行統計分析，使用單因素及多因素Cox分析觀察接受姑息性化療胃癌患者OS、PFS影響因素，使用Kaplan-Meier法及對數秩檢驗觀察乳酸脫氫酶水平對OS、PFS影響并繪制生存曲線。使用受試者工作特征曲線(ROC)分析乳酸脫氫酶水平對胃癌患者死亡的預測價值。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 乳酸脫氫酶對中晚期胃癌姑息性化療患者死亡的預測價值 ROC分析顯示，化療前乳酸脫氫酶水平預測胃癌死亡的曲線下面積為0.75(P=0.002，95%CI：0.66～0.87)，截斷值為284 U/L，特異度為67.8%，靈敏度為80.2%，見圖1。

圖1 化療前乳酸脫氫酶水平預測中晚期胃癌患者死亡的ROC曲線

2.2 乳酸脫氫酶水平與中晚期胃癌姑息性化療患者OS、PFS關系 隨訪時間為(26.5±4.8)個月，范圍在13～49個月之間，中位隨訪時間為26個月。乳酸脫氫酶水平增高(>252 U/L，32例)患者OS、PFS少于乳酸脫氫酶正常(≤252 U/L，28例)患者，差異均有統計學意義(Log Rankχ2=5.540、7.734,P=0.019、0.005)，見圖2、3。

圖2 化療前乳酸脫氫酶不同水平中晚期胃癌患者的總生存期生存曲線

圖3 化療前乳酸脫氫酶不同水平中晚期胃癌患者的無進展生存曲線

2.3 中晚期胃癌姑息性化療患者OS影響因素分析 單因素分析顯示，年齡、乳酸脫氫酶、臨床分期、療效、腹膜轉移與姑息性化療胃癌患者OS相關(P<0.05)。將上述因素作為自變量，死亡作為因變量進行多因素Cox分析，發現乳酸脫氫酶、療效、腹膜轉移是姑息性化療胃癌患者OS的獨立影響因素(P<0.05)。見表1、2。

表1 中晚期胃癌姑息性化療患者總生存期單因素分析

2.4 胃癌患者PFS影響因素分析 單因素分析顯示，乳酸脫氫酶、臨床分期、療效、腹膜轉移、化療方案與姑息性化療胃癌患者PFS相關(P<0.05)。將上述因素作為自變量，疾病進展作為因變量進行多因素Cox分析，發現乳酸脫氫酶、療效、腹膜轉移、臨床分期是姑息性化療胃癌患者PFS的獨立影響因素(P<0.05)。見表3、4。

表4 中晚期胃癌姑息性化療患者無進展生存期多因素分析

3 討論

對于無法切除的中晚期或轉移性胃癌患者，采用姑息性化學療法是常用的治療手段，但預后仍較差[6]。目前胃癌姑息性化療預后情況缺乏有效的預測標志物[7]。在癌細胞中，厭氧糖酵解是產生能量的主要代謝途徑，乳酸脫氫酶是將丙酮酸轉化為乳酸的關鍵酶，在糖酵解過程中產生的乳酸是提供腫瘤能量供給及維持適宜腫瘤生長微環境的主要物質[8]。因此，乳酸脫氫酶可作為有效的血液指標，用于腫瘤的檢測和監測。最近一些研究者報道，乳酸脫氫酶似乎是預測各種惡性腫瘤(例如胰腺癌或食道鱗狀細胞癌)預后的可靠指標。但是在胃癌患者中，該類報道較少[9]。

本研究證實了化療前乳酸脫氫酶水平與接受姑息性化療的中晚期胃癌預后密切相關，化療前乳酸脫氫酶升高的中晚期胃癌患者預后較差，OS及PFS縮短。既往研究證實，對于不能切除和復發姑息性化療胃癌患者，高水平的乳酸脫氫酶是獨立的、較差的預后因素[10]，本研究結果與之相符。腫瘤的增殖和發展會導致某些血清酶、蛋白質和激素變化，盡管有可用的氧氣水平，但癌細胞仍優先使用糖酵解的厭氧途徑來滿足其能量需求，這種現象被稱為沃伯格效應。厭氧糖酵解實質上導致丙酮酸轉化為乳酸，而乳酸脫氫酶催化糖酵解途徑的最后一步，決定了三磷酸腺苷的產生。盡管心肌梗塞和肺栓塞等許多疾病都導致乳酸脫氫酶同工酶水平升高，但乳酸脫氫酶與癌癥關系最密切。在胃癌中，乳酸脫氫酶增高導致患者預后更差的機制尚不清楚。研究認為，除了改變腫瘤微環境中酸堿度、降低腫瘤能量來源，乳酸脫氫酶增高可通過增高乳酸水平損害胃癌的免疫功能，使機體免疫監視能力降低[11]。而乳酸脫氫酶受體敲低可導致惡性細胞的致瘤性降低。這些研究表明，乳酸脫氫酶在致瘤和促進腫瘤進展中具有重要作用，靶向抑制乳酸脫氫酶受體可能控制腫瘤的生長和侵襲性，為癌癥治療提供一種新穎的治療策略。

化療前乳酸脫氫酶水平預測中胃癌死亡的曲線下面積為0.75，靈敏度較高，提示化療前乳酸脫氫酶水平在預測中晚期胃癌中具有一定價值。外周血中乳酸脫氫酶性質穩定，檢測方便，標本易獲得，具有作為預后標志物的潛力。臨床在治療中晚期胃癌前可通過檢測乳酸脫氫酶水平對患者病情和預后進行初步判斷，對于乳酸脫氫酶增高的患者，應密切觀察患者病情進展和治療效果，及時更改治療方案并緊密隨訪。本研究具有一些局限，如為回顧性研究、病例數少等，研究結果可能存在一定偏差，此外乳酸脫氫酶水平容易受到其他疾病的影響，故設計前瞻性研究并進一步完善試驗設計來證實研究結果十分必要。由于進展患者病例少，本研究未分析進展程度及進展后姑息性治療對預后影響，仍待進一步研究證實。

綜上，化療前乳酸脫氫酶升高的中晚期胃癌姑息性化療患者預后較差，OS及PFS縮短?？赏ㄟ^檢測化療前乳酸脫氫酶水平初步預測中晚期胃癌姑息性化療預后。