利拉魯肽聯合二甲雙胍對2 型糖尿病患者左心室舒張功能及炎癥因子水平的影響

王曉洲 吳仰帆 欒曉軍

2 型糖尿病(T2DM)是一種常見的慢性內分泌代謝性疾病,臨床上會導致多種并發癥的產生。其中,血管并發癥是2 型糖尿病的主要危害之一［1］。然而嚴格的血糖控制并不能顯著降低心血管事件發生的風險,可見其發病機制不僅與血糖相關［2］。胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是進餐后小腸L細胞分泌的一種腸促胰素,通過刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、減緩胃排空等多種途徑參與維持體內血糖穩態［3］。研究表明,GLP-1 受體激動劑利拉魯肽(Liraglutide)在降糖的同時具有顯著的抗炎作用,也可以抑制動脈粥樣硬化,通過抗炎、改善氧化應激、改善內皮功能障礙、抑制平滑肌細胞增殖、抗凝及穩定斑塊等方面改善心肌損傷及心肌纖維化,達到降低心血管疾病及死亡風險的作用［4］。臨床上已經證實,聯合使用二甲雙胍與利拉魯肽能夠改善2 型糖尿病合并冠心病患者的血脂水平與心功能［5］。左心室舒張功能受損是糖尿病心臟損害的早期征象,早期發現和干預大多數患者可以逆轉恢復,因此,加強早期無癥狀的左心室舒張功能評估至關重要,目前為止,還沒有利拉魯肽對于糖尿病患者左心室舒張功能影響的臨床研究。本研究擬通過隨機臨床實驗探究聯合使用二甲雙胍與利拉魯肽能否在早期改善2 型糖尿病患者左心室舒張功能,并分析血脂、血糖與炎癥因子水平的改善與該聯合治療方案心保護作用的相關性。現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018 年8 月～2019 年8 月于佛山市第一人民醫院內分泌科住院的2 型糖尿病患者98 例,符合糖尿病［世界衛生組織(WHO),1999］的診斷標準。其中,男56 例,女42 例,平均年齡54.25 歲。將患者隨機分為二甲雙胍+利拉魯肽組和二甲雙胍+甘精胰島素組,每組49 例。

1.2納入及排除標準

1.2.1納入標準 ①年齡18～70 歲；②使用穩定劑量二甲雙胍治療＞3 個月；③HbA1c 7.0%～10.0%；④篩選前至少12 周內體重無明顯變化；⑤超聲心動圖檢查顯示左心室射血分數(LVEF)＞50%；⑥同意在整個研究過程中繼續保持以往的飲食和運動習慣,治療期間未使用他汀類降脂藥和血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)降壓藥物；⑦自愿簽署書面知情同意書,并能遵守研究要求。

1.2.2排除標準 ①1 型糖尿病、特殊類型糖尿病；②有顯著臨床意義的糖尿病慢性并發癥,如增殖性視網膜病變；③曾患或現患缺血性心腦血管病或周圍血管疾病者；④在篩選前最近12 周內,收縮壓＞160 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和(或)舒張壓＞100 mm Hg；⑤有胰腺或甲狀腺疾病史；⑥2 型糖尿病合并妊娠者。

1.3方法 兩組受試者在原有二甲雙胍治療方案不變的基礎上(2 g/d),二甲雙胍+利拉魯肽組加用利拉魯肽0.6 mg 皮下注射,1 次/d,共1～2 周,此后劑量1.2 mg,1 次/d,療程為12 周。二甲雙胍+甘精胰島素組加用甘精胰島素1 次/d、睡前皮下注射,起始劑量為0.1～0.3 IU/kg,根據血糖調整胰島素用量,直到空腹血糖(FBG)≤6.0 mmol/L,療程為24 周。

治療前收集全部受試者的一般臨床資料,檢測血壓、體重、體質量指數(BMI)等基本信息,葡萄糖氧化酶法測定FBG,化學發光法測定HbA1c,全自動生化分析儀測定血脂七項,酶聯免疫吸附測定法(ELISA)測定IL-6 及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等指標水平,采用脈沖多普勒測量舒張期二尖瓣血流頻譜(E、E/A),采用組織多普勒測Em、二尖瓣環處舒張晚期最大運動速度(Am)、Em/Am、E/Em等,綜合評價左心室舒張功能。治療12 周和24 周時復查上述指標,比較兩組受試者以上指標的變化。

1.4統計學方法 采用SPSS18.0統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差()表示,組內治療前后比較采用單因素方差分析,同一時間兩組間比較用兩獨立樣本t 檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗；相關性檢驗采用Pearson 相關分析。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1兩組患者的基本資料、臨床生化指標、心功能指標比較 98 例2 型糖尿病患者接受了臨床實驗,其中52 例患者沒有符合納入標準,或沒有完成最后的測試。因此本實驗針對剩余46 例患者進行了分析測試與統計學分析。其中,二甲雙胍+利拉魯肽組24 例,二甲雙胍+甘精胰島素組22 例。46 例受試患者中,65.22%(30/46)為男性,平均年齡為51.97 歲(37～66 歲),其中糖尿病的平均病程為21.86 年(8～30 年),平均HbA1c 為7.96%。兩組患者的基本資料、臨床生化指標、心功能指標比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組患者的基本資料、臨床生化指標、心功能指標比較 ［n(%),］

表1 兩組患者的基本資料、臨床生化指標、心功能指標比較 ［n(%),］

注：兩組比較,P＞0.05；eGFR：CKD-EPI 公式估算的腎小球濾過率；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇

2.2二甲雙胍+利拉魯肽治療對患者左心室舒張功能的影響 兩種療法均顯著控制了血糖水平,使用二甲雙胍+甘精胰島素沒有顯著改善患者的左心室舒張功能,而使用二甲雙胍+利拉魯肽治療12 周后雖然對患者左心室舒張功能指標沒有顯著性改變,但是24 周后顯著提高了E/A 和Em水平,同時降低了E/Em水平,可見該聯合治療方法可以改善糖尿病患者左心室舒張功能,早期預防心血管疾病進展,有效降低心血管疾病風險。見圖1。

圖1 聯合治療對2 型糖尿病患者左心室舒張功能與血脂血糖的影響

2.3二甲雙胍+利拉魯肽治療對患者炎癥因子的影響 在治療12 和24 周后,二甲雙胍+利拉魯肽治療顯著降低了患者血漿IL-1 和IL-6 的水平,其他炎癥相關因子同樣有所差異,但是無顯著性。見圖2。此結果與前期報道相一致［6］。

圖2 兩種治療方式對患者主要炎癥因子的影響

2.4血脂、血糖、炎癥因子水平與左心室舒張功能改善的相關性分析 Pearson 相關分析顯示,雖然兩種治療方式均較好的控制了血糖與血脂,但其變化與患者的左心室舒張功能相關指標沒有顯著相關性。IL-1 與IL-6 的變化水平與左心室舒張功能改善有較高的相關性(P＜0.05)。可見,利拉魯肽的抗炎作用可能是其改善2 型糖尿病患者左心室舒張功能的主要作用機制。見表2。

表2 血脂、血糖、炎癥因子水平與左心室舒張功能改善的相關性分析

3 討論

在此研究中,作者發現對于2 型糖尿病患者每天一次聯合使用利拉魯肽和二甲雙胍相較于使用二甲雙胍與甘精胰島素24 周,能夠在有效控制血糖水平的基礎上,顯著降低患者炎癥因子水平,并改善左心室舒張功能,降低心血管疾病風險。同時,利拉魯肽對左心室舒張功能的改善可能主要與其炎癥抑制作用相關。據作者所知,這是目前首次對聯合使用利拉魯肽和二甲雙胍改善左心室舒張功能與炎癥關系的前瞻性研究。

血糖控制方面,聯合療法在24 周的療程中降低了1.00%和0.99%的HbA1c 水平,這與前期的研究結果相似,聯合二甲雙胍與利拉魯肽在Vilsb?ll 等［7］的研究中降低了1.45%的HbA1c 水平,而Heine 等［8］研究中降低了1.11%。隨著糖尿病病情的發展,血糖持續性升高,可導致代謝功能紊亂,引起多組織的慢性損傷。其中心血管疾病是糖尿病的主要并發癥之一,血糖持續升高會增加血管通透性,導致冠狀動脈粥樣硬化,引起心肌梗死、動脈粥樣硬化性心臟病、卒中和周圍動脈疾病、心力衰竭、心絞痛和高血壓等心血管并發癥［9］。

二甲雙胍是臨床常用的降糖藥物,其作用機制主要是通過增加周圍組織對胰島的敏感性,從而提高葡萄糖的利用率,同時可抑制腸壁細胞對葡萄糖的攝取及肝糖原的異生作用,從而降低血糖水平［10］。利拉魯肽作為一種GLP-1 受體激動劑,是遠端小腸L 細胞和結腸分泌的一種小分子多肽腸促胰素,通過刺激胰島素的合成與分泌,從而抑制胰島B 細胞的凋亡,起到調節血糖水平的作用［3］。但是更為引人關注的是利拉魯肽能夠通過抗炎、抗氧化應激以及調節血管內皮功能與穩定斑塊等功能降低心血管風險［4］。其中,利拉魯肽的抗炎作用在體內外實驗中均比較顯著,其機制可能與Toll 樣受體4(TLR4)、過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)、核因子-κB(NF-κB)介導的炎癥通路相關［11,12］。臨床上,利拉魯肽也已經被證實了能夠降低2 型糖尿病患者可溶性CD163(sCD163)、IL-1β、IL-6、TNF-α、瘦素(LP)、脂聯素(APN)［13］、纖溶酶原激活劑抑制物-1(PAI-1)和C 反應蛋白(CRP)等炎癥因子水平［14］。同時抑制人臍靜脈內皮細胞中血管細胞粘附分子-1(VCAM-1)、細胞間粘附分子-1(ICAM1)、內皮細胞選擇素(E-selectin)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)等基因表達［15］。2 型糖尿病是一種慢性低度炎癥反應性疾病,多種炎性因子共同參與2 型糖尿病及其并發癥的發生與發展。同時,這種慢性炎癥狀態是其導致心血管疾病風險的主要原因之一。在炎癥狀態下大量單核細胞進入動脈分化為巨噬細胞,不斷吞噬脂質并分化為泡沫細胞,進而形成動脈粥樣硬化斑塊脂質核心［16］。炎癥細胞因子與活性氧繼續擴大炎癥反應,釋放炎癥信號,刺激血管內皮細胞降低一氧化氮(NO)生物利用度,增加內皮素-1 的水平,加重動脈粥樣硬化發展［17］。內皮細胞損傷在IL-2、IL-8 等促炎細胞因子的作用下,引起粘附因子表達并增加MCP-1 產生和白細胞活化遷移,促進動脈粥樣硬化斑塊惡化［18］。另一方面,炎癥因子可以促進血管纖維化和血管平滑肌細胞增殖,并向成骨細胞表型轉化,促進動脈中層的礦化和鈣化。炎癥因子和金屬蛋白酶共同作用可以改變血管結構,促使血管壁彈性蛋白和膠原蛋白降解［19］。因此利拉魯肽可能是一個同時有降糖功能并能改善心血管功能的潛在藥物。

近些年,聯合使用利拉魯肽和二甲雙胍已經被證實能夠改善2 型糖尿病合并冠心病患者的血脂水平和心功能［5］,基于利拉魯肽較好的抗炎作用,作者推測利拉魯肽聯合二甲雙胍在治療2 型糖尿病患者過程中,不僅能改善并發冠心病的2 型糖尿病患者表型,同時能在早期預防心血管疾病的發展,降低并發癥風險。而左心室舒張功能受損是糖尿病心臟損害的早期征象。因此,作者評估了這種聯合療法對于左心室舒張功能的影響,結果顯示每日一次聯合使用利拉魯肽和二甲雙胍治療24 周后升高了超聲心動圖E/A 和Em水平,并降低E/Em水平,證明其有效改善了2 型糖尿病患者左心室舒張功能。同時,該聯合療法在12 和24 周后均顯著降低了血清IL-1 和IL-6 水平,這與Brock 等［6］的研究結果相一致。但是Hogan 等［13］的報道稱利拉魯肽同樣會降低其他炎性因子水平如TNF-α 等,而本實驗中對這些因子水平的影響并不顯著,進而作者分析了聯合療法對炎癥的影響是否與其改善左心室舒張功能具有相關性,作者計算了治療24 周后炎癥因子水平、血糖與血脂主要指標與治療前基值的差值與E/A、Em/Am、Em、E/Em在這一過程中差值的Pearson 相關系數。結果發現ΔIL-1、ΔIL-6 與ΔE/A、ΔEm/Am、ΔEm、ΔE/Em水平的相關系數達到了0.652～0.852(P＜0.05),說明利拉魯肽的左心室舒張功能改善與其抗炎作用有很強的相關性,而血脂與血糖水平的相關性并不顯著。如前所述,炎癥在血管疾病的發生發展過程中起到了重要角色,在有效控制血糖的前提下改善糖尿病患者慢性炎癥狀態尤為重要。同時,聯合使用二甲雙胍和利拉魯肽的安全性也已經被一些實驗證實,在一項臨床實驗中,有2.2%的患者使用該聯合療法后出現了輕微的低血糖,最常見的不良反應為胃腸道不適,個別的患者出現惡心、嘔吐等癥狀。但是在長期使用利拉魯肽后,嚴重的胃腸道副作用發生率要低于安慰劑組［10］。

綜上所述,聯合使用二甲雙胍與利拉魯肽可以改善2 型糖尿病患者左心室舒張功能,其心功能保護作用很可能主要與利拉魯肽的抗炎作用相關,而不僅僅在于有效控制血糖與血脂水平。其抗炎作用主要在于降低了炎癥因子IL-1、IL-6 水平,該聯合治療方法的降糖作用與安全性已經被廣泛證實,因此,可以作為有效控制心血管并發癥風險2 型糖尿病的治療手段。