血栓彈力圖在兒童嚴重軟組織感染后膿毒癥并發彌漫性血管內凝血診斷中的應用價值

馮彥華，張 放，邵智利，李京宴，郝建宗，甄 磊，崔硬鐵，何明哲，田苡仁，商 浩，王 康，謝東曉，趙璽段，陳秋敬

兒童軟組織感染是小兒外科常見的感染性疾病，發病率高，為(5～12)/10萬[1]。軟組織感染是由于細菌內毒素引發的病理生理過程，本質是感染后機體大量釋放細胞因子和炎性介質繼而引發的連鎖反應，造成免疫功能紊亂，一旦控制不佳或延誤治療容易出現炎癥反應失控，從而導致膿毒癥并最終發展至彌漫性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)，嚴重者可能影響患兒生命安全[2]。在發展至DIC的過程中軟組織感染患兒會出現一段時間的高凝狀態，而在高凝狀態下感染部位易出現微血栓進而引起毛細血管阻塞，嚴重者會出現局部皮膚壞死[3-4]。常規凝血指標無法及時監測膿毒癥合并DIC的凝血功能變化，尤其是對嚴重膿毒癥早期高凝狀態無法識別。血栓彈力圖(thromboelastography, TEG)不同于常規凝血檢測，是一種全血凝血功能檢測方法，可及時準確的發現軟組織感染后膿毒癥患兒凝血功能紊亂的變化。本研究旨在評價嚴重軟組織感染后膿毒癥患兒凝血功能紊亂的TEG和常規凝血指標變化情況，評估TEG診斷嚴重軟組織感染后膿毒癥并發DIC的價值，以及時評估患兒血栓形成及出血風險，指導臨床治療并改善預后。

1 資料與方法

1.1診斷、納入與排除標準 ①診斷標準：嚴格按照2016年美國危重病學會和歐洲危重病學會新定義的膿毒癥及膿毒癥休克診斷標準：宿主對感染的反應失調而導致危及生命的器官功能障礙[5]；②納入標準：兒童膿毒癥或嚴重膿毒癥的診斷標準符合《2012年版國際嚴重膿毒癥與膿毒癥休克治療指南》，DIC的診斷標準采用2001年國際血栓和止血學會評分[6]；年齡在3個月～14歲。③排除標準：存在已知的先天性凝血功能紊亂。

1.2一般資料 回顧性分析河北省兒童醫院2017年1月—2019年12月符合上述標準的31例嚴重軟組織感染后膿毒癥患兒。并根據是否并發DIC分為DIC1組18例和非DIC組13例。同時選擇性別、年齡均和上述患兒相匹配的健康兒童12例為對照組。另選擇2014年1月—2016年12月收治的嚴重軟組織感染后膿毒癥并發DIC患兒16例為DIC2組。DIC1組男10例，女8例；年齡3個月～14歲，平均年齡7.8歲；其中上肢軟組織感染11例，下肢軟組織感染7例；病程30 d～18個月，平均病程3個月。DIC2組男9例，女7例；年齡6個月～14歲，平均年齡8.1歲；其中上肢軟組織感染10例，下肢軟組織感染6例；病程40 d～18個月，平均病程4個月。非DIC組男6例，女7例；年齡6個月～12歲，平均年齡6.7歲；其中上肢軟組織感染8例，下肢軟組織感染4例；病程20 d～14個月，平均病程2.5個月。健康對照組男8例，女4例；年齡8個月～13歲，平均年齡6.3歲。4組性別、年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)，DIC1組、DIC2組、非DIC組的病程、軟組織感染部位比較差異無統計學意義(P>0.05)。上述4組所有的治療和各項指標檢測均征得患兒監護人知情同意，并獲得醫院醫學倫理委員會批準通過。

1.3方法 由于引進TEG時間原因，DIC2組只進行了常規凝血指標檢測。其余3組均檢測常規凝血指標和TEG。嚴重軟組織感染后膿毒癥患兒一旦確診，當即取外周靜脈血行血小板(PLT)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)及TEG檢測。其中PLT采用電阻抗法檢測，PT、APTT采用一期凝固法檢測。所有血液標本經3.2%枸櫞酸鈉1∶9抗凝，應用TEG 5000型血栓彈力圖分析儀(Haemonetics USA)進行TEG檢測，以高嶺土為激活劑，記錄的主要參數包括：①凝血反應時間(R時間)：指血液標本開始檢測到纖維蛋白形成所需的時間，正常值為5～10 min；②凝血形成時間(K時間)：即從凝血開始至TEG描記圖振幅達到20 mm的時間，正常值為1～3 min；③凝固角(α角)：從血凝塊形成點至描記圖最大曲線弧度作切線與水平線的夾角，代表血凝塊形成的速率，正常值為53～72°；④最大振幅(MA值)：反映血凝塊的絕對強度，正常值為50～70 mm；⑤綜合凝血指數(CI值)：可在第一時間判斷出高凝、低凝狀態。

2 結果

2.1DIC1組、非DIC組和對照組常規凝血指標比較 DIC1組PT、APTT水平高于非DIC組及對照組，PLT水平低于非DIC組及對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。非DIC組PT、APTT水平高于對照組，PLT水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 DIC1組、非DIC組和對照組研究對象的常規凝血指標比較

2.2DIC1組、非DIC組和對照組TEG指標比較 DIC1組R時間、K時間高于非DIC組及對照組，α角、MA值、CI值低于非DIC組及對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。非DIC組R時間、K時間低于對照組，α角、MA值及CI值高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 DIC1組、非DIC組和對照組研究對象的血栓彈力圖指標比較

2.3DIC1組和DIC2組常規凝血指標和預后情況比較 DIC1組和DIC2組PLT、PT、APTT水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。DIC1組住院時間短于DIC2組，病死率低于DIC2組，差異有統計學意義(P<0.01，P<0.05)。見表3。

表3 嚴重軟組織感染后膿毒癥并發DIC患兒兩組常規凝血指標和預后情況比較

3 討論

兒童機體免疫系統發育不完善、皮膚黏膜屏障薄弱，易受外界細菌侵襲發生軟組織感染，如控制不佳容易引起膿毒癥[4，7-8]。而膿毒癥相關的凝血功能紊亂和全身炎癥反應早期不易識別，一旦炎癥失控最終可發展至DIC，而在機體高凝狀態下軟組織感染部位微血栓的形成可能造成大片的皮膚壞死，這一過程時間短、進展快，若處理不當會出現嚴重后果，嚴重者可能影響患兒生命，相關證據表明炎癥與凝血功能之間存在著廣泛的交互作用，即炎癥能激活凝血系統，而凝血功能紊亂也會加重炎癥反應[9-10]。且凝血功能紊亂的程度與多臟器功能衰竭的發生及病死率具有密切的相關性[11-14]。故臨床醫生需要掌握快速診斷DIC的實驗室輔助檢查手段，做到早發現、早治療，因此早期識別DIC并指導臨床治療尤為關鍵，傳統的凝血功能相關指標包括PLT功能檢測、PT、APTT等，只能反映凝血過程中的一部分或一個階段，而不能反映凝血功能的整體過程，具有很大的局限性，不能給予臨床醫生充分的證據對DIC進行診斷[15-19]。TEG具有用血少，操作簡單，測定時間短等優點，還能通過顯示圖形的方式客觀反映從最初的前凝血物質激活和纖維蛋白形成，經過纖維蛋白交互鏈接和血塊收縮，到最后血塊溶解的凝血全部過程。近年來隨著檢測技術的進步和臨床認識的不斷提高使TEG的應用越來越廣泛[20]。

TEG可以有效鑒別DIC的高凝期及低凝期。同樣也有報道利用TEG對患者進行DIC分期，并指導針對性治療而獲得成功[21]。本研究顯示，DIC1組PT、APTT水平高于非DIC組及對照組，PLT水平低于非DIC組及對照組；提示嚴重軟組織感染后膿毒癥患兒DIC時處于低凝狀態。而TEG各項指標檢測顯示，DIC1組R時間、K時間高于非DIC組及對照組，α角、MA值、CI值低于非DIC組及對照組；同樣提示嚴重軟組織感染后膿毒癥患兒DIC時處于低凝狀態。本研究為TEG協助嚴重軟組織感染后膿毒癥并發DIC的診斷提供了理論依據。本研究還發現，嚴重軟組織感染后膿毒癥未并發DIC患兒PT、APTT水平高于對照組，PLT水平低于對照組。TEG指標中R時間的縮短與MA值的升高均可提示高凝狀態。本研究中非DIC組的MA值較對照組升高，這種增加與膿毒癥急性期反應導致的纖維蛋白原水平增高有關，而纖維蛋白原水平升高是血栓性疾病的危險因子。結合TEG各指標分析可得出嚴重軟組織感染后膿毒癥未并發DIC患兒處于高凝狀態結論。故TEG有助識別嚴重軟組織感染后膿毒癥患兒早期高凝狀態。在TEG應用于臨床前，對于嚴重軟組織感染后膿毒癥患兒只是單純行常規凝血功能檢測，對病情判斷不夠精確，無法及時正確的評估患兒低凝或高凝狀態，臨床上缺乏足夠的證據用于指導治療。本研究結果表明，DIC2組住院時間明顯延長，嚴重者出現病情加重死亡；而DIC1組與DIC2組的各項常規凝血指標比較差異無統計學意義。說明同樣疾病在相同狀態下常規凝血指標表現無差異，DIC1組應用TEG檢測后可及時評估同時期患兒的凝血功能，并依據TEG檢測結果進行針對性的治療，使患兒病情得到有效控制，從而縮短了住院時間，降低了病死率。

本研究中TEG各項指標可提示嚴重軟組織感染后膿毒癥并發DIC患兒處于低凝狀態，而未并發DIC患兒處于高凝狀態，因此在評估嚴重軟組織感染后膿毒癥患兒凝血功能障礙時不能單純依靠常規凝血功能檢測，結合TEG檢測有助于更好的協助診斷患兒是否并發DIC，評價其血栓形成或出血風險，并指導治療改善預后。