氯吡格雷聯合阿司匹林治療進展性缺血性腦卒中的效果及對炎性因子和日常生活能力的影響

饒世俊，蘇微微，吳寶水，肖麗萍，周嘉慧，侯學伶，錢成榮，潘 丹，康 妍，陳巧艷

進展性缺血性腦卒中占所有腦卒中的12%～42%，占缺血性腦卒中的25%以上，是指缺血性腦卒中患者發病后12 h～1周神經功能損傷仍持續進展的一種疾病[1]。本病臨床較常見，以老年人為主要患病人群，病因較多，主要為高脂血癥、血糖控制不良等，患者多合并有基礎疾病，發病后易遺留神經功能障礙等嚴重后遺癥[2]。調查數據顯示，我國近年進展性缺血性腦卒中患者顯著增多，可并發嚴重的動脈粥樣硬化、血栓進展、側支循環血管阻塞，病死率和致殘率均較高，嚴重威脅患者生命安全，而且該病住院時間較長，生存預后較差，往往存在較為嚴重的神經功能障礙，加重患者的痛苦和經濟負擔[3]，故早期治療對改善患者預后具有重要意義。臨床治療本病除積極控制血壓、加強規范化治療外，還要抗血小板聚集、溶解血管內血栓，改善動脈粥樣硬化及狹窄。目前臨床常用抗血小板聚集藥物為阿司匹林和氯吡格雷。阿司匹林能夠抑制自發性血小板聚集，其機制為使環氧化酶活性部位絲氨酸基團乙酰化，抑制環氧化酶活性，降低血栓烷生成，從而達到抗血小板聚集作用[4]。但有研究報道，阿司匹林抗血小板聚集作用有局限性，對激活的血小板無效，且部分患者存在阿司匹林抵抗，加之長期使用會引發多種不良反應對患者造成二次傷害，故單獨使用難以達到預期效果[5]。氯吡格雷為噻吩并吡啶類二磷酸腺苷受體阻滯劑，能與血小板膜表面受體結合阻斷纖維蛋白原與糖蛋白受體相結合，從而抑制血小板聚集[6]。因兩種藥物抑制血小板聚集作用靶點不同，故本研究旨在觀察氯吡格雷聯合阿司匹林治療不具備溶栓治療指征進展性缺血性腦卒中患者的效果，以期為臨床治療本病提供依據。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1納入標準：①符合進展性缺血性腦卒中的診斷標準[7]，并經頭顱CT、MRI檢查證實診斷；②首次發病后12 h內入院且不具備溶栓治療指征者；③發病1周內病情進行性加重；④無出血性表現；⑤治療前美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分≥15分；⑥無意識障礙；⑦無本研究藥物使用禁忌證；⑧治療依從性好且患者及家屬簽署知情同意書；⑨臨床資料完整。

1.1.2排除標準：①出血性腦卒中；②對本研究使用藥物過敏者；③近1個月內使用過抗凝劑者；④患嚴重肝腎功能損傷疾病、心血管疾病、惡性腫瘤、自身免疫疾病、血液系統疾病者；⑤治療前血壓控制不佳者；⑥伴意識障礙者；⑦臨床資料不全者。

1.2一般資料 選取我院2019年2月—2020年8月符合以上納入與排除標準的進展性缺血性腦卒中82例，其中男51例(62.20%)，女31例(37.80%)；年齡48～72(62.17±5.89)歲；基礎疾病：高血壓病33例(40.24%)，糖尿病17例(20.73%)，高脂血癥14例(17.07%)；治療前NIHSS評分17～26(22.80±4.73)分；發病至入院時間1～11(5.94±0.48)h；梗死動脈：大腦中動脈32例(39.02%)，大腦前動脈21例(25.61%)，大腦后動脈15例(18.29%)，椎基底動脈14例(17.07%)。根據治療方法的不同將患者分為觀察組42例和對照組40例，兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會批準執行。

表1 不同方法治療進展性缺血性腦卒中兩組的一般資料比較

1.3治療方法 所有患者均維持生命體征平穩，給予改善腦循環、脫水及腦保護劑保護腦功能，同時給予降壓、調脂、降血糖等治療。在此基礎上，對照組加用阿司匹林(拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20130078)100 mg口服，每日1次；觀察組在對照組基礎上聯合氯吡格雷(深圳信立泰藥業股份有限公司，國藥準字H20120035)75 mg口服，每日1次。兩組均治療4周后觀察療效。

1.4觀察指標

1.4.1臨床療效：①治愈：臨床癥狀基本消失，NIHSS評分較治療前減少>90%，病殘程度為0級，日常生活能完全自理；②顯效：臨床癥狀顯著改善，NIHSS評分減少45%～90%，病殘程度1～3級，日常生活大部分能自理；③好轉：臨床癥狀有所好轉，NIHSS評分減少18%～45%，日常生活部分能自理；④無效：臨床癥狀無改善或加重，NIHSS評分減少<18%或增加，日常生活完全不能自理[8]。總有效率=(治愈+顯效+好轉)/總例數×100%。

1.4.2神經功能缺損程度：采用NIHSS評分評估兩組治療前及治療后1 d神經功能缺損程度，NIHSS評分降低提示神經功能缺損程度改善[9]。

1.4.3炎性因子：分別于兩組治療前及治療后1 d清晨采集空腹肘靜脈血5 ml，以2000 r/min離心10 min取上清，采用酶聯免疫吸附試驗檢測超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白細胞介素-6(IL-6)水平，采用免疫透射比濁法檢測腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，相關試劑盒均購自Fergma公司。

1.4.4日常生活能力評分：采用日常生活活動能力評定量表(ADL)評估兩組治療前后日常生活能力，該量表分值0～100分，分值越高表明日常生活能力越好[10]。

1.4.5不良反應：觀察兩組治療期間不良反應的發生情況。

2 結果

2.1臨床療效比較 治療4周后，觀察組總有效率為90.48%，對照組為67.50%。觀察組總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同方法治療進展性缺血性腦卒中兩組的臨床療效比較[例(%)]

2.2神經功能缺損程度比較 治療前，兩組NIHSS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組NIHSS評分均低于治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表3。

表3 不同方法治療進展性缺血性腦卒中兩組治療前后的NIHSS評分比較分)

2.3炎性指標比較 治療前，兩組hs-CRP、IL-6、TNF-α比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組hs-CRP、IL-6、TNF-α均低于治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表4。

表4 不同方法治療進展性缺血性腦卒中兩組治療前后的炎性指標比較

2.4日常生活能力評分比較 治療前，兩組ADL評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組ADL評分高于治療前，且觀察組顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表5。

表5 不同方法治療進展性缺血性腦卒中兩組治療前后的ADL評分比較分)

2.5不良反應發生情況 兩組治療期間不良反應總發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。兩組不良反應均較輕微，僅消化道出血者予凝血酶、奧美拉唑口服治療后癥狀消失，其余不良反應未特殊處理癥狀自然緩解或消失。

表6 不同方法治療進展性缺血性腦卒中兩組治療期間的不良反應比較[例(%)]

3 討論

進展性缺血性腦卒中是臨床常見的、多發的腦卒中類型，約占腦梗死的30%，病情進展較快，發病率逐年升高。本病發病機制較為復雜，發病基礎為動脈粥樣硬化、炎癥反應、血小板聚集，此外還與高血壓、高血脂、高血糖、高纖維蛋白原、不適當降壓治療等相關，嚴重威脅患者的生命安全[2]。故如何有效抑制血小板聚集、改善動脈粥樣硬化及狹窄，降低致殘、致死率，成為臨床亟待解決的問題。目前抗血小板聚集藥物主要包括阿司匹林和氯吡格雷。進展性缺血性腦卒中的高發時間為患病后6 h～1周，若患者錯過了溶栓治療時間，易導致神經功能缺損情況呈階梯狀加重，具有較高的病死率和致殘率，不僅對患者機體造成嚴重損傷，加大治療難度，同時給患者家庭帶來沉重的經濟負擔。有相關研究指出，缺血性腦卒中發病后48 h內給予抗血小板聚集治療，可有效降低病死率、致殘率及復發率[11-12]。

阿司匹林能抑制血小板聚集，可將環氧化酶活性部位絲氨酸基團乙酰化，抑制環氧化酶活性，防止血栓形成，對預防和治療缺血性腦卒中起到積極的作用[13]。氯吡格雷目前主要用于預防與治療因血小板聚集所致的腦部、心臟血液循環障礙性疾病，可抑制血小板膜糖蛋白活化，發揮抗血小板聚集作用，能與血小板膜表面受體結合，致使纖維蛋白原無法與糖蛋白受體結合，從而抑制血小板聚集，且具有口服吸收快、吸收充分的特點，口服后1 h內即可達峰值，且半衰期短，藥物不良反應少[14]。此外，氯吡格雷還具有促進阻塞血管再通、改善腦缺血缺氧癥狀、加快腦神經功能恢復等作用[15]。

本研究結果顯示，治療4周后，觀察組總有效率為90.48%高于對照組的67.50%；治療后，兩組NIHSS評分均低于治療前，且觀察組低于對照組。提示氯吡格雷聯合阿司匹林治療進展性缺血性腦卒中的效果優于單純阿司匹林治療，分析原因如下：①阿司匹林通過抑制血小板環氧化酶，阻斷花生四烯酸轉化為環內過氧化物，而起到抗血小板聚集作用，但其不作用于二磷酸腺苷，且不依賴血栓素A2和二磷酸腺苷活化途徑，故對激活的血小板抑制作用稍差，且長期應用可出現胃腸道反應及阿司匹林抵抗等現象；②氯吡格雷為血小板聚集抑制劑，主要通過與血小板膜表面二磷酸腺苷受體結合，阻止纖維蛋白原與糖蛋白受體結合，使二磷酸腺苷無法活化血小板，從而達到抑制血小板聚集作用[16]。

hs-CRP是一種全身炎癥反應急性時相蛋白，能在動脈粥樣硬化斑塊形成過程中形成脂質-蛋白質復合物，產生并釋放大量炎性介質與氧自由基，導致血管內皮受損、斑塊脫落，加劇動脈粥樣硬化，致缺血性腦卒中發生[17-18]。缺血性腦卒中急性期IL-6、TNF-α表達異常升高，并直接參與機體腦組織損傷過程，其水平與預后存在顯著相關性。有研究表明，氯吡格雷能通過抑制血小板聚集使炎性介質的表達和釋放明顯減少，從而減輕炎癥刺激作用[19]。本研究結果顯示，治療后，兩組hs-CRP、IL-6、TNF-α均較治療前降低，且觀察組顯著低于對照組；治療后，兩組ADL評分均高于治療前，且觀察組顯著高于對照組。提示氯吡格雷聯合阿司匹林治療可減輕患者機體炎癥反應程度，提高日常生活能力，改善預后。另外，安全性觀察發現，兩組治療期間不良反應總發生率比較差異無統計學意義。提示氯吡格雷聯合阿司匹林治療并未增加治療危險性，以及患者二次損傷的可能性。

綜上所述，氯吡格雷聯合阿司匹林治療不具備溶栓治療指征進展性缺血性腦卒中患者，可有效提高臨床療效，減輕機體神經功能損傷及炎癥反應程度，提高日常生活能力，改善患者預后，且治療安全性良好。