沙庫巴曲纈沙坦治療老年射血分數(shù)保留心力衰竭的效果及對炎性因子和生活質量的影響

詹雯雯，張海祥，劉園園，繆林益，劉天華

據(jù)2018年心血管疾病年報顯示，我國現(xiàn)有心血管疾病患者約3億，其病死率及疾病負擔超過腫瘤，居各類疾病第一位[1]。心力衰竭是各類心血管疾病發(fā)展的終末階段，病死率高，已成為我國嚴重的公共衛(wèi)生問題。射血分數(shù)保留心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF)是指左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)≥50%的患者，是心力衰竭的主要類型(約占56%)，與射血分數(shù)降低心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF)相比，雖然HFpEF總體預后尚可，但由于其發(fā)病機制較復雜，且癥狀相對隱匿，尚無基于循證醫(yī)學證據(jù)的治療方案，故此類患者在臨床管理上難度更大。針對HFpEF的治療，臨床常規(guī)給予鈣通道阻滯劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)、醛固酮受體拮抗劑等藥物，雖然上述藥物能起到一定的緩解作用，但患者預后仍不理想，再住院率較高[2]。沙庫巴曲纈沙坦屬于血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，能通過多種機制對急性心力衰竭、慢性心力衰竭產生治療效果[3-4]。臨床試驗證實，給予沙庫巴曲纈沙坦后，慢性心力衰竭患者再住院率、心血管疾病病死率以及全因死亡率均有明顯的下降[5]。在既往的研究中，研究對象主要為HFrEF患者，沙庫巴曲纈沙坦已被國內外指南推薦用于此類患者的治療，推薦強度為Ⅰ類[6-7]。但沙庫巴曲纈沙坦在HFpEF患者中應用效果的相關研究較少，且既往多為小樣本量研究，關注焦點為心功能的改變，對炎性因子及患者生活質量的影響較少關注[8-9]。本研究探討沙庫巴曲纈沙坦對HFpEF患者心功能、炎性因子、生活質量的改善作用，具體報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 連續(xù)性收集2017年10月—2020年3月我院心內科診治的368例HFpEF患者的臨床資料。男170例，女198例；年齡(65.82±8.53)歲。①納入標準：HFpEF的診斷標準符合中華醫(yī)學會制定的相關指南[6]；年齡>60歲；心臟彩超示LVEF≥50%；紐約心臟協(xié)會(New York heart association, NYHA)心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級；意識清晰，愿意配合本研究。②排除標準：HFrEF患者；嚴重肝腎功能障礙者；合并急性感染者；對沙庫巴曲纈沙坦或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)藥物過敏者；不按療程治療者；縮窄性心包炎或難治性高血壓患者；合并腫瘤者。按治療方法將納入患者分為研究組和對照組，每組184例。兩組的性別、年齡、NYHA心功能分級比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準執(zhí)行。

表1 不同方法治療老年射血分數(shù)保留心力衰竭兩組治療前的基線資料比較

1.2方法

1.2.1治療方法：依據(jù)相關治療指南[6]，兩組均限制活動，給予抗凝、抗血小板聚集、吸氧、利尿等常規(guī)治療。對照組在常規(guī)治療基礎上給予纈沙坦(北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20040217)80 mg口服，1/d；研究組在常規(guī)治療基礎上給予沙庫巴曲纈沙坦(北京諾華制藥有限公司，國藥準字J20190002)50 mg口服，2/d(可根據(jù)耐受情況將劑量逐漸增至200 mg/d)。兩組均連續(xù)治療10周。

1.2.2超聲心動圖檢查：分別于治療前后進行超聲心動圖檢查，儀器為Vidi 7超聲診斷儀(美國GE公司)，探頭2.5～3.5 MHz，常規(guī)測定LVEF、左心室收縮末期容積(left ventricle end systolic volume, LVESV)和左心室舒張末期容積(left ventricle end diastolic volume, LVEDV)。

1.2.3血清指標測定：治療前后，采集兩組的空腹靜脈血5 ml，以3000 r/min離心5 min分離血清，使用AU5800全自動生化分析儀，熒光免疫層析法測定N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP)水平，試劑盒均購自北京普博欣生物科技有限公司，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.2.4運動耐力測定：治療前后，采用6 min步行試驗測定兩組運動耐力，要求患者盡可能快走，記錄6 min步行距離。

1.2.5生活質量測定：治療前后，采用明尼蘇達心力衰竭生活質量問卷(Minnesota living with heart failure questionnaire, MLHFQ)對兩組的生活質量進行測定[10]，評分越低表示生活質量越好。

1.2.6不良反應發(fā)生情況：觀察兩組治療過程中的不良反應發(fā)生情況。

1.3療效評估 通過治療前后患者NYHA心功能分級，對兩組的臨床療效進行評定。①顯效：與治療前比較，治療后NYHA心功能分級升高≥2級；②有效：與治療前比較，治療后NYHA心功能分級升高1級；③無效：與治療前比較，治療后NYHA心功能分級無升高或降低。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結果

2.1治療前后心功能指標比較 治療前，兩組LVEF、LVESV、LVEDV、NT-proBNP比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組LVEF均較治療前升高，LVESV、LVEDV、NT-proBNP均較治療前降低，且研究組LVEF升高程度及LVESV、LVEDV、NT-proBNP降低程度均較對照組變化更顯著，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同方法治療老年射血分數(shù)保留心力衰竭兩組治療前后的心功能指標比較

2.2治療前后炎性因子水平比較 治療前，兩組TNF-α、IL-6、hs-CRP比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組TNF-α、IL-6、hs-CRP均低于治療前，且研究組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同方法治療老年射血分數(shù)保留心力衰竭兩組治療前后的炎性因子水平比較

2.3治療前后運動耐力和生活質量比較 治療前，兩組6 min步行距離和MLHFQ評分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組6 min步行距離均較治療前增加，MLHFQ評分均較治療前降低，且研究組6 min步行距離增加程度及MLHFQ評分降低程度均較對照組變化更顯著，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 不同方法治療老年射血分數(shù)保留心力衰竭兩組治療前后的運動耐力和生活質量比較

2.4臨床療效比較 治療10周后，研究組總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表5。

表5 不同方法治療老年射血分數(shù)保留心力衰竭兩組的臨床療效比較(例)

2.5不良反應發(fā)生情況 研究組治療過程中發(fā)生低血壓8例、干咳10例、血管性水腫3例、高血鉀3例，不良反應發(fā)生率為13.04%。對照組發(fā)生頭暈和(或)頭痛12例、低血壓5例、血管性水腫4例、皮疹2例，不良反應發(fā)生率為12.50%。兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組不良反應均在藥物適當減量后恢復正常,未作特殊干預。

3 討論

HFpEF以心輸出量受損及心室充盈壓升高為特征，又稱舒張性心力衰竭，其發(fā)病機制復雜，可能與糖尿病、冠心病等因素有關，多見于老年女性。本研究368例HFpEF年齡(65.82±8.53)歲，女性多于男性，且多數(shù)合并糖尿病、高血壓病、冠心病等基礎疾病，符合HFpEF的特征。HFpEF的常規(guī)治療是給予利尿劑、β受體阻滯劑等藥物，以延緩病情進展，但患者預后尚不滿意。沙庫巴曲纈沙坦具有多重作用，大量的研究已證實，其能減輕心力衰竭患者的臨床癥狀，改善預后[11-12]。PARADIGM研究亦證實，相對于依那普利，沙庫巴曲纈沙坦在降低心力衰竭患者的再住院率、全因死亡率方面具有絕對優(yōu)勢[5]。但上述研究的對象多為HFrEF，針對HFpEF的研究較少。本研究結果顯示，沙庫巴曲纈沙坦能改善老年HFpEF患者的心功能，降低炎性因子水平，提高生活質量，且具有較好的安全性。

3.1改善心功能 雖然HFpEF患者LVEF尚在正常范圍內，但已出現(xiàn)了心功能的損傷，表現(xiàn)為心輸出量降低。既往研究顯示，HFrEF患者應用沙庫巴曲纈沙坦治療1年后，血清NT-proBNP顯著降低，超聲心動圖顯示心功能明顯改善，心室重構程度明顯減輕[13]。周華和王麗萍[14]對78例HFpEF患者研究發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦治療12周能有效降低血清NT-proBNP水平，并改善患者的LVEF。NT-proBNP是診斷心力衰竭的分子標志物，LVESV、LVEDV為心室容積參數(shù)，其值升高提示心室容積增加，患者可能處于心室重構的狀態(tài)。6 min步行試驗則反映患者的心功能耐力。本研究結果顯示，治療后，兩組NT-proBNP、LVESV、LVEDV均降低，LVEF、6 min步行距離均增加，且研究組上述指標的變化程度更為顯著。提示相對于纈沙坦，沙庫巴曲纈沙坦在改善老年HFpEF患者心功能、減輕心肌損傷、提高運動耐力方面更具優(yōu)勢[4]。本研究還發(fā)現(xiàn)，研究組總有效率顯著高于對照組，與既往的相關報道一致[11]。其可能的機制為：①能抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性，降低交感神經興奮性，減少水鈉潴留，減輕臨床癥狀[15]；②能抑制腦啡肽酶生成，增加利鈉肽濃度，從而擴張血管、抑制心肌纖維化[16-17]。

3.2減輕炎癥反應 心力衰竭過程中，由于組織灌注不足，不僅引起氧化應激反應，還能釋放多種炎性因子，而炎性因子引發(fā)的過度炎癥反應可加重心肌損傷。既往研究顯示，沙庫巴曲纈沙坦不僅能改善心力衰竭患者的心功能，減輕心室重構，還能降低血清IL-33、TNF-α等炎性因子水平[18-19]。潘春奇等[20]對84例缺血性心肌病的研究亦顯示，沙庫巴曲纈沙坦能降低IL-6、TNF-α等炎性因子水平。IL-6、TNF-α為強效促炎因子，由單核細胞分泌，可通過多種途徑促進心室重構及心肌細胞凋亡[21]；hs-CRP是急性時相反應蛋白，其水平與心肌損傷程度及患者預后關系密切[22]。本研究結果顯示，治療后，兩組IL-6、TNF-α、hs-CRP均低于治療前，且研究組低于對照組。提示沙庫巴曲纈沙坦能降低老年HFpEF患者炎性因子水平，減輕炎癥損傷。可能機制為：①增加環(huán)磷酸鳥苷的生成，抑制氧化應激反應和炎癥反應[23]；②促進一氧化氮合成酶的生成，降低炎性因子產生[24]。

3.3提高生活質量 心力衰竭患者由于心功能降低，常導致日常活動減少，甚至需要臥床休息，嚴重影響生活質量。因此，提高生活質量是治療HFpEF患者的主要目的。目前，沙庫巴曲纈沙坦在改善心力衰竭患者生活質量方面的研究較少。本研究結果顯示，兩組治療后MLHFQ評分均降低，且研究組降低程度較對照組更顯著。提示沙庫巴曲纈沙坦能提高老年HFpEF患者的生活質量，與既往報道相符[14]。可能原因是沙庫巴曲纈沙坦能通過減輕心室重構、炎癥損傷，提高心功能、增強運動耐力，進而改善生活質量。

3.4不良反應 既往研究認為，沙庫巴曲纈沙坦治療具有一定的不良反應，包括低血壓、高血鉀、外周血管性水腫等，其發(fā)生率為10%～20%[14, 25]。本研究結果顯示，研究組不良反應發(fā)生率為13.04%，符合上述范圍，兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。提示沙庫巴曲纈沙坦并未增加不良反應的發(fā)生風險，且藥物適當減量后患者出現(xiàn)的不良反應均恢復正常，未作特殊干預，說明沙庫巴曲纈沙坦具有較高的安全性。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦能改善老年HFpEF患者心功能，減輕炎癥反應，提高生活質量，且具有較好的安全性。本研究還具有一定的局限性：①單中心研究，可能存在混雜因素；②未對生存率進行分析；③其遠期療效還需進一步研究證實。