新冠病毒變異知多少

張田勘

進入4月以來，新冠病毒所引發的疫情在印度大規模蔓延。世界衛生組織（WHO）在分析印度疫情時指出兩個重要原因，一是沒有執行有效的隔離措施，二是新冠病毒發生變異。

雙重變異病毒危險有多大

所有微生物在適應環境的過程中都會發生變化，導致人們生病的病原體，如病毒和細菌的變異更是頻繁而迅速。新冠病毒就是一種變異較快的病毒。現在究竟有多少種新冠病毒變異體，沒有也不可能有確切的數字，研究人員估計有數千種。

研究人員認為，新冠病毒的雙重變異是導致現在印度疫情惡化和大規模蔓延的重要原因之一。在新冠病毒的棘突蛋白（S蛋白）上，在印度發現的冠狀病毒變體B.1.617呈現出兩種基因突變：E484Q和L452R。E484Q與E484K相似，后者此前已在英國、南非和巴西的病毒變體中出現；L452R則在美國加利福尼亞變體中出現。

這兩種突變首次同時出現在印度，被稱為印度雙重變異病毒。雙重變異病毒是否比其他變異病毒有雙倍的傳染性或危險性，需要未來更多的研究以及該種病毒致病的臨床癥狀、死亡率等數據來證明，但是現在初步的認知是，這種雙重變異病毒株可能有更強的免疫逃逸能力，因此可能更容易傳染人。而且，即使是接種過疫苗者，或已康復的染疫者，也可能再度被快速感染。

不過，基因組數據提供的流行趨勢表明，B.1.617的傳播性和英國的B.1.1.7突變株相當，但高于南非的B.1.351突變株。B.1.1.7是2020年12月至2021年1月在英國首先發現的新冠病毒變異毒株，其棘突蛋白（S蛋白）與人類細胞上ACE2受體的親和力提高了1000倍。WHO通報，B.1.1.7毒株更易在人際之間傳播，傳染性增加40%～70%，傳播指數達到1.5～1.7，比原來的新冠病毒1.1的傳播指數高了0.4～0.6。傳播指數的提高意味著病毒感染的人數將增多。而且，B.1.1.7突變株感染者具有顯著增高的病毒載量，病毒載量增高也與死亡率增高有關。但是，B.1.1.7毒株的毒性并未增強。

病毒變異分三類，哪些最應關注

根據新冠病毒變異對疫情發展影響的輕重，可以把變異病毒分為三類：關心變體（VOI）、關注變體（VOC）和嚴重后果變體（VOHC）。

關心變體指的是，病毒對疫情的影響只是具有可能性，包括：帶有的特定遺傳標記的變體與受體結合可能發生變化，既往感染或免疫接種所產生的抗體中和作用可能降低，治療方法效力也可能降低，病毒與疾病的潛在影響、傳播性或疾病嚴重程度增加或許有關。表現為幾種特點，一是特定遺傳標記可能影響傳播、診斷、治療方法或免疫逃逸，二是有證據表明這是病例或獨特暴發人群增加的原因，三是在本國和其他國家流行或擴張有限。

關注變體指的是，病毒有初步變化，而且有證據表明病毒變體傳播性增加，病癥更嚴重，如住院或死亡人數增加，先前感染或疫苗接種過程中產生的抗體中和作用顯著降低，治療及疫苗的有效性降低或診斷性檢測失效。

嚴重后果變體指的是，有證據清楚表明這類病毒會導致現有對疾病的預防措施或醫療應對策略嚴重失效或效果降低，表現為診斷失效，疫苗有效性嚴重降低，出現接種疫苗后也大量染病的病例，或疫苗對重病程度的保護非常低，多種應急使用授權（EUA）或批準療法的效果嚴重降低，有更多嚴重臨床癥狀出現而且住院治療增加。

對于新冠病毒關心變體，目前只需留意即可，而嚴重后果變體目前尚未出現，因此現在需要重點監控的是關注變體。之前，WHO只將2020年12月在英國發現的B.1.1.7變異株、2020年12月在南非發現的B.1.351變異株和2021年1月在巴西發現的P.1變異株劃歸為關注變體。5月10日，WHO宣布，將印度的雙重變異株B.1.617劃歸為關注變體，因為一些初步數據顯示它更易傳播。目前，全球關注的需要重點監控的新冠病毒變體有4個。

迄今，經過批準上市的疫苗接種后產生的抗體都會識別這些變種，因此疫苗對所有新冠變異病毒中的關注病毒都有效果。英國的一項研究表明，接種疫苗能減少2/3感染風險，即便在接種疫苗后仍然染疫者，其病程嚴重的概率也能降低2/3，而且感染者的傳染性也較低。不過，美國埃默里大學研究人員最新發現，莫德拉的mRNA-1273疫苗和輝瑞/生物科技的BNT162b2疫苗（也是mRNA疫苗）對B.1.1.7變異株的中和效力有較大下降，不過所有疫苗接種者血清中的抗體仍然對B.1.617有顯著中和活性，說明目前的疫苗對B.1.617變體仍然有效。

病毒變異的機理

病毒變異是適應環境和生存的需要。這不僅是一個概括性總結，而且其中一些理論和假說已經得到基礎科學研究和臨床醫學的證明。

首先，病毒與人或其他生物體是一種相生相克的關系，但主要是相克。為了應對人體和其他生物體（統稱為寄主）內免疫系統的圍追堵殺，以便在寄主體內長期生存，病毒必然會以變異的方式來躲避寄主免疫系統的識別和追殺。這方面最典型的病毒是艾滋病病毒（HIV），由于其變異極為迅速和多樣，迄今人類尚未研發出針對艾滋病的疫苗。

其次，同樣是出于生存的目的，各種微生物為了爭奪寄主體內的生存空間，也要相互爭斗甚至廝殺，因此逼迫病毒變異得更強大，一方面是可以戰勝寄主體內其他的微生物并占領更多地盤，一方面也是為了應對寄主強大的免疫系統的攻擊。

還有一種情況是，寄主本身是一種微生物交流信息和基因成分的平臺。甲型流感病毒之所以既能感染禽類、豬，也能感染人，是因為一些病毒可以在不同的禽類以及豬、人體上進行基因交換，從而既能感染動物，又能感染人。而且，流感病毒的血凝素（H）有16個亞型，神經氨酸酶（N）有9個亞型，這些抗原能相互交換，形成幾十種甚至上百種組合，成為新型的流感病毒，既增強毒性和感染力，也能感染人和不同的動物。

病毒變異的另一種情況是由病毒的結構決定的。一般而言，DNA病毒不太容易變異，因為DNA是雙鏈結構，即使復制過程中某一條鏈出現錯誤，還可以通過另一條鏈糾正異常，因而突變率相對較低，這類病毒有皰疹病毒、乙肝病毒等。相對而言，RNA病毒容易產生變異，因為它們是單鏈病毒，在復制過程中如果出錯，沒有另一條鏈來糾錯，因此變異率相對較高，這類病毒包括新冠病毒、冠狀病毒、流感病毒、丙肝病毒等。

病毒變異在很多情況下會導致其致病力、傳染力和毒性增強，因此會影響疫情的發展，就像現在的新冠病毒變異一樣，會導致診斷、治療的因難，可能降低疫苗、藥物的效力。但是，病毒變異也會遵循一個基本原則，即不能變得毒性太強。如果太強，會迅速殺死寄主，它們也會跟著滅亡。所以，當今變異較多的病毒成為高毒性的較少，而變異性不強的則有很高的毒性，如埃博拉病毒，致死性很強。

新冠病毒與流感病毒的比較

新冠病毒屬于低毒性病毒，盡管其變異性強，但迄今發現的毒性并不強，這也可能是其生存策略所決定的，它們與流感病毒差不多，因而可以以流感病毒為例加以說明。

1918年大流感是1918年1月至1920年12月暴發的異常致命的流感大流行，當時世界人口約1/4（5億人）感染，造成2000萬～5000萬人死亡，是人類歷史上致死人數最多的流行病之一，僅次于黑死病。

一般流感暴發通常導致老人、幼兒或是免疫功能低下的患者死亡，但1918年大流感死亡最多的人群是青壯年。后來的研究表明，首先是流感病毒的變異導致了1918年大流感的高感染率。一種假說認為，通過對1918年大流感病毒的基因序列分析，發現其與2005年在亞洲發生的H5N1病毒相似。另一種假說則認為，當時的病毒來自于一種人類H1病毒和一種禽類病毒的重配。

造成1918年大流感的病毒，盡管有病毒基因重組和變異，但是其毒性并不強，只是感染性增強了，感染率高達50%。流感病毒感染后的一種特殊情況是產生了細胞因子風暴，導致自體免疫系統過度反應，因此免疫力強的青壯年反而容易引起強烈的免疫反應而死亡。

新冠病毒與流感病毒有較大的相似性，屬于低毒性病毒，新冠病毒導致的死亡率約2.1%，流感的死亡率更低，約0.1%。但是，冠狀病毒也有少數是高毒性。如2003年導致嚴重急性呼吸道綜合征（SARS）的冠狀病毒被視為高毒性，導致的病死率為7%～15%，也被視為快速殺死宿主的高毒性病毒會很快失去傳染鏈的一個例子。

但是，未來新冠病毒如何變化，難以預料，只能加以嚴密監控。即便是變異后的低毒性新冠病毒，也有可能引發細胞因子風暴而導致較多的死亡。不過，由于認識到這種情況，現在新冠病毒導致的死亡率已經大幅下降。

新冠肺炎的主要死亡病因依次是呼吸衰竭、感染性休克、心力衰竭、出血和腎功能衰竭。細胞因子風暴與新冠肺炎的嚴重程度和死亡率相關。

細胞因子風暴有救嗎

細胞因子是一組低分子量細胞外信號蛋白，由各種免疫細胞，包括巨噬細胞、淋巴細胞、肥大細胞以及其他類型細胞，如內皮細胞等分泌產生。人體內有多種細胞因子，包括白介素、干擾素、淋巴因子、趨化因子和腫瘤壞死因子等。

在新冠病毒感染肺部和其他部位時，多種細胞因子會刺激人體的免疫系統來消滅病原體，如大量的抗體和殺傷T細胞來攻擊病毒，同時清除受損細胞，修復損傷的組織，這種情況也產生了嚴重炎癥并可能失控，然后導致感染性休克、多器官損傷，甚至最終導致器官衰竭并死亡。很多新冠肺炎病人就是死于細胞因子風暴導致的呼吸衰竭、感染性休克、心力衰竭。

現在，尚無針對新冠肺炎的特效藥，但首先可以選擇抗病毒藥物，如法匹那韋、利巴韋林等廣譜抗病毒藥，還有抗流感病毒藥物，如硝唑尼特等。

對于細胞因子風暴也無特異性治療手段。直接降低細胞因子風暴最常用、最有效的藥物仍是糖皮質激素，它也是最常用的免疫調節藥，但是，WHO針對新冠肺炎的臨床管理指南（2020年1月28日發布）建議不要使用皮質類固醇，除非另有說明。不過，現在也有一些針對細胞因子風暴中某種特異細胞因子的靶向治療，如特異細胞因子的單克隆抗體或核酸適配體、特異的重組蛋白等，或者使用抗白介素-6受體單克隆抗體托珠單抗，用于消除細胞因子風暴。

不過，印度最近疫情的發展也表明，新冠病毒也有不同于流感病毒之處，毒性顯然比流感病毒要強。

印度新冠病毒雙突變株B.1.617是2020年10月發現的，現已在40多個國家檢出。印度國家生物學基因組學研究所研究員辛納斯瓦米稱，現在印度又出現了三重突變株的變異新冠病毒，病毒除了有E484Q和L452R基因突變外，還有E484K基因突變，后者最早在南非和巴西的變異毒株中被檢測出來。這種三重突變的毒株現在被命名為B.1.618（簡稱印度株），其傳播力比其他變種毒株更強。

盡管認為印度的三重突變株病毒毒力更強，但目前尚無確切證據表明三重突變株病毒更加致命或更易傳播。而且研究人員也陸續在其他病毒樣本中檢測出了四重和五重基因突變，目前來看，這些突變尚未影響到現有疫苗的效果。不過，現在疫苗研究也已瞄準新冠病毒突變株。