噻嗎洛爾與卡替洛爾聯(lián)合他克莫司治療面部毛細血管擴張及緩解皮膚敏感狀態(tài)的療效觀察

李艷飛，李睿亞，孫宏勇，齊寶鵬

（內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010010）

面部激素依賴性皮炎（facial corticosteroid addic‐tive dermatitis，F(xiàn)CAD）是由于面部長期、頻繁甚至濫用糖皮質(zhì)激素外用制劑引起的一種皮膚疾病，突出的臨床表現(xiàn)為皮膚紅斑（skin redness）、丘疹、脫屑、結(jié)痂和毛細血管擴張等，因膚屏障功能受損，通常伴有面部皮膚灼燒，緊繃感和敏感性增加。本研究通過外用β-腎上腺素能受體阻滯劑聯(lián)合0.1%他克莫司軟膏，發(fā)現(xiàn)在治療炎癥性紅斑的同時，具有良好的收縮毛細血管擴張的作用，并在一定程度上緩解了皮膚敏感狀態(tài)，現(xiàn)將治療情況報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018 年3—6 月本院皮膚科門診收治的15 例FCAD 患者作為研究對象，根據(jù)患者左、右側(cè)面頰使用藥物的不同分為TMEDs 組和CEDs 組，患者均為女性，年齡21～43歲。

納入標準：患者對本研究知情同意并簽署知情同意書；符合2009年中國醫(yī)師協(xié)會皮膚科分會美容專業(yè)組制定的面部激素依賴性皮炎的診療指南：外用糖皮質(zhì)激素制劑/某些美容院產(chǎn)品/護膚品史時間＞1個月；停用糖皮質(zhì)激素制劑/某些美容院產(chǎn)品/護膚品，原有癥狀加重或反跳，再次應用后緩解；皮炎型激素依賴性皮炎，合并毛細血管擴張。排除標準：玫瑰痤瘡者；不規(guī)范使用糖皮質(zhì)激素，且合并面部陣發(fā)性潮紅者；尋常痤瘡、脂溢性皮炎、顏面播散性粟粒性狼瘡及面部難辨認癬等皮膚病者；對本研究藥物過敏者；呼吸道感染、支氣管哮喘、竇性心動過緩者。

1.2 方法 研究對象左側(cè)面頰涂抹0.5%噻嗎洛爾滴眼液（夏康亞藥業(yè)有限公司，國藥準字H20093905），右側(cè)面頰涂抹2%卡替洛爾滴眼液（大冢制藥有限公司，國藥準字H10950121）。所有受試者在涂藥前均潔凈雙手，清洗面部，打開滴眼液，右側(cè)面部向左傾斜30°～45°，垂直向面部滴3滴并涂抹均勻。待藥物充分吸收，再以同樣方法涂抹左側(cè)面頰。每天分別于早晚各涂抹1次，連續(xù)涂抹3個月。對于合并明顯炎癥的患者，在開始的2周內(nèi)聯(lián)合使用0.1%他克莫司軟膏，第1周每天涂抹2次，第2周每天晚上涂1次。根據(jù)患者不同情況，他克莫司適時減量至停藥，無明顯炎癥患者則直接涂抹滴眼液。

1.3 觀察指標

1.3.1 乳酸刺痛試驗 采用乳酸刺痛試驗評估血管擴張反應。具體方法：室溫下，取10%乳酸溶液50 μL涂抹于一側(cè)面頰皮損較明顯的部位，開始涂抹時計時，分別于涂抹后2.5 min和5 min進行評估，按照4分法進行評分（0分表示無刺痛感，1 分表示輕度刺痛，2 分表示中度刺痛，3 分表示重度刺痛）。另一部位采用同樣方法重復1 次，將2 次分數(shù)相加，總分≥3分為乳酸刺痛試驗陽性。分別于治療前及治療2、4、8 周評估左右兩側(cè)乳酸刺痛試驗陽性率。

1.3.2 客觀臨床癥狀評估 毛細血管充盈試驗（玻片加壓法）原理：對皮膚施加一定壓力后，局部毛細血管血流中斷，血液被擠向周圍，皮膚呈白色，去除壓力后，血流很快恢復，皮膚又重新變?yōu)槌奔t色。

患者潔面后，選取一側(cè)面頰部中央毛細血管擴張最明顯或充血最紅的部位用玻片進行加壓，加壓后觀察毛細血管或潮紅斑充盈及消失狀態(tài)，并記錄去除玻片后毛細血管再次充盈的時間。在另一側(cè)面部重復此過程。

所有患者分別于治療前及治療2、4、8周接受評估，采用乳酸刺痛試驗評估血管擴張反應，采用毛細血管充盈試驗（玻片加壓法）測定血管再次充盈時間，其中毛細血管再充盈時間取平均值。

1.3.3 治療效果 痊愈：擴張血管消失≥90%；顯效：擴張血管消失＞70%，但＜90%；有效：擴張血管消失30%～70%；無效：擴張血管消失＜30%。總有效率=痊愈率+顯效率。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以“”表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 客觀臨床癥狀評估 治療2 周時，患者雙側(cè)面頰皮損均開始好轉(zhuǎn)，紅斑顏色略轉(zhuǎn)淡，但面部毛細血管擴張仍較清晰，數(shù)量無明顯變化，肉眼觀測兩側(cè)面頰差異不明顯；治療4周時，患者雙側(cè)面頰顯示毛細血管擴張數(shù)目明顯減少，肉眼觀測兩側(cè)面頰差異不明顯；治療8 周時，患者雙側(cè)面頰紅斑基本消退，毛細血管擴張也基本消退（患者發(fā)病前面部即有淡褐色斑，治療前后變化不明顯），見圖1。

圖1 臨床療效觀察Figure 1 Observation of the clinical efficacy

2.2 兩組乳酸刺痛試驗陽性率比較 治療前及治療2、4、8周，乳酸刺痛試驗陽性率比較差異無統(tǒng)計學意義，見表1。

表1 兩組乳酸刺痛試驗陽性率比較[n（%）]Table 1 Comparison of positive rate of lactic acid stinging between two groups[n(%)]

2.3 兩組毛細血管再充盈時間比較 治療前及治療2、8周，兩組毛細血管再充盈時間比較差異無統(tǒng)計學意義；治療4周，兩組毛細血管再充盈時間比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組毛細血管再充盈時間比較（，s）Table 2 Comparison of capillary refilling time between two groups(,s)

表2 兩組毛細血管再充盈時間比較（，s）Table 2 Comparison of capillary refilling time between two groups(,s)

治療8周1.99±0.13 1.95±0.13 0.754 0.457組別TMEDs組（n=15）CEDs組（n=15）t值P值治療前1.12±0.17 1.16±0.18-0.562 0.579治療2周1.45±0.22 1.35±0.16 1.402 0.172治療4周1.79±0.19 1.61±0.25 2.350 0.026

2.4 兩組療效比較 兩組治療總有效率比較差異無統(tǒng)計學意義，見表3。

表3 兩組療效比較Table 3 Comparison of the efficacy between two groups

3 討論

2008年，Léauté-Labrèze等[1]首次在國際血管瘤與脈管性疾病研究學會上報道了應用普萘洛爾治療心臟疾病伴有血管瘤患兒，意外發(fā)現(xiàn)鹽酸普萘洛爾對嬰幼兒血管瘤具有良好的治療效果，引發(fā)了一系列相關研究與探討。此后，國內(nèi)外很多研究從口服普萘洛爾逐漸轉(zhuǎn)為應用局部外敷普萘洛爾、噻嗎洛爾及卡替洛爾，發(fā)現(xiàn)，外用腎上腺素能受體阻滯劑能達到較滿意的效果，且避免了口服腎上腺素能受體阻滯劑誘發(fā)的低血壓、支氣管痙攣等不良反應[2-3]。目前研究發(fā)現(xiàn)，噻嗎洛爾與卡替洛爾治療血管瘤的機制一致，均通過抑制一氧化氮的釋放，使血管收縮，并下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子（vascular en‐dothelial growth factor，VEGF）和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（ma‐trix metalloproteinase-9，MMP-9）等的表達,進而抑制新血管生成，最終誘導血管內(nèi)皮細胞的凋亡達到治療血管瘤的目的[4]。本研究結(jié)果顯示，TMEDs組與CEDs組在治療面部毛細血管擴張時，總有效率、不良反應發(fā)生率、乳酸刺痛試驗陽性率比較差異均無統(tǒng)計學意義。治療4周時，兩組毛細血管再充盈時間比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），分析原因為，4周時藥物累積效應達到差異化。治療8周時，兩組毛細血管再充盈時間比較差異無統(tǒng)計學意義。提示兩種藥物均能起到良好的毛細血管抑制作用，但4周時出現(xiàn)差異的具體原因需深入研究探討。

敏感性皮膚在世界各國的發(fā)生率均較高，而由于調(diào)查方式的不同，各國報道的發(fā)生率差異較大，我國的發(fā)生率約為36.1%[5]。其發(fā)病原因除個體因素外，還包括醫(yī)源性因素，如長期大量使用糖皮質(zhì)激素。本研究中患者均伴有不同程度的皮膚敏感，其發(fā)生機制涉及皮膚屏障受損、局部血管神經(jīng)功能障礙及炎癥因子參與的復雜過程[6-8]。目前公認的評估方式主要有主觀評估、半主觀評估、客觀評估等，本研究中采用的乳酸刺痛試驗也是常用的評價皮膚敏感的半主觀評估方法之一[9]。本研究治療前，15 例患者中有12 例被評估為乳酸刺痛試驗陽性，陽性率占80.0%，經(jīng)涂抹β-腎上腺能素受體阻滯劑8 周后，皮膚敏感狀態(tài)明顯改善，陽性率從開始的80.0%降至20.0%、13.3%。本研究中所用的兩種滴眼液均能不同程度的改善FCAD患者的面部敏感，分析原因可能為，通過抑制毛細血管擴張，恢復了部分血管神經(jīng)功能，但其是否對皮膚屏障功能、炎癥因子也有干預作用，目前尚未明確，需在今后的研究中進一步探索。