椎管內麻醉與Apelin對血壓和血糖影響的研究進展

崔海英?范俊柏?馬瑞英?溫苗苗

【摘要】椎管內麻醉由于阻滯了交感神經，故能抑制機體對手術牽拉等刺激的應激反應，同時腎上腺皮質激素、甲狀腺素、兒茶酚胺等分泌均減少，血糖也會出現波動。交感神經阻滯會引起外周靜脈血管擴張，回心血量減少，導致血壓降低。Apelin是血管緊張素Ⅱ1型受體相關蛋白（APJ）的內源性配體，在體內分布廣泛，在許多器官和組織中通過不同的方式參與血壓和血糖的調節。Apelin在糖尿病、高血壓等代謝綜合征的發生發展中起著重要作用。該文就Apelin的功能及椎管內麻醉下Apelin與血壓和血糖的關系進行了綜述。

【關鍵詞】椎管內麻醉;Apelin;血壓;血糖

Research progress on effect of spinal anesthesia and Apelin on blood pressure and blood glucose Cui Haiying， Fan Junbai， Ma Ruiying， Wen Miaomiao. Department of Anesthesiology， the Second Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan 031001， China

Corresponding author， Fan Junbai， E-mail： fjb1971@ 163. com

【Abstract】Spinal anesthesia can inhibit the stress response of the body to surgical pulling and other stimulation due to the blockage of the sympathetic nerve. Meantime， it can also reduce the secretion of adrenal cortical hormone， thyroxine and catecholamine， and lead to the fluctuations of the blood glucose level. Sympathetic block can induce the dilatation of peripheral veins， decrease the blood return and lead to hypotension. As an endogenous ligand of angiotensin Ⅱ type 1 receptor-associated protein （APJ）， Apelin is widely distributed in the body and involved in the regulation of blood pressure and blood glucose in multiple organs and tissues in different patterns. Apelin plays a critical role in the incidence and development of metabolic syndromes， such as diabetes mellitus and hypertension， etc. In this article， the function of Apelin and the relationship between Apelin and blood pressure and blood glucose under subarachnoid anesthesia were reviewed.

【Key words】Spinal anesthesia;Apelin;Blood pressure;Blood glucose

Apelin具有多效性作用，既參與維持葡萄糖穩態和炎癥反應，也調節血管系統，是一種重要的生理調節肽，Apelin/血管緊張素Ⅱ1型受體相關蛋白（APJ）系統廣泛分布于人體的心血管以及神經內分泌等系統，參與炎癥反應、氧化應激、調節激素分泌、維持血管張力和調節心肌收縮力等許多病理生理過程[1]。Apelin與椎管內麻醉對交感神經系統的作用是相互拮抗的，在臨床中可發現經椎管內麻醉后患者的血壓出現一定程度的降低，血糖也會出現波動，這多由麻醉藥物干擾自主神經系統的平衡所致。

一、椎管內麻醉與血糖變化

糖尿病患者本身處于胰島素相對缺乏狀態，因此易于產生高血糖、酮癥酸中毒或非酮癥高滲性糖尿病昏迷等。椎管內麻醉阻滯了交感神經，能抑制機體對手術牽拉等刺激的應激反應，也會使血糖降低。而外科創傷、手術刺激使交感神經興奮性增加，使兒茶酚胺、腎上腺皮質激素、生長激素、胰高血糖素等升高，血糖也升高。除此之外，麻醉時機體自我防御力減低，體內氧化與抗氧化作用容易失衡，大量的氧化物質如活性氧、活性氮攻擊胰島B細胞可導致胰島素分泌不足，而攻擊外周組織則可形成胰島素抵抗，使得血糖升高[2]。Wainwright等[3]發現無論是糖尿病患者還是非糖尿病患者，在圍術期其血糖均會升高，術后第1日血糖水平仍然高于術前基線。圍術期的急性高血糖是機體對手術損傷的應激反應。由手術損傷引起的胰島素抵抗可導致高血糖狀態，有可能造成傷口感染、傷口愈合減慢。如果糖尿病患者同時伴有心臟自主神經病變，則會表現出中樞和周圍血管功能障礙，如出汗異常、體位性低血壓、暈厥等。Vinayagam等[4]發現在2型糖尿病患者中，由于患者預先存在的自主神經功能障礙，椎管內麻醉后脊髓低血壓的發生風險顯著增加，同時該風險增加了患者的病死率。

二、椎管內麻醉與血管系統

椎管內麻醉時，藥液在脊神經根處擴散，阻斷自主神經向中樞傳導，可產生交感神經阻滯，血壓通常會有不同程度的降低，并伴有心率減慢。血管彈性是由動脈和靜脈平滑肌調控的，而血管平滑肌是由來自T5 ～ L1的交感神經支配，阻滯這些神經后，可造成靜脈容量血管舒張、靜脈回心血量減少，動脈血管舒張導致整體血管阻力降低，這種低血壓取決于多種因素，例如自主神經系統的術前平衡和脊柱阻滯的程度。在臨床上，由椎管內麻醉引起的低血壓常見，Ferré等[5]發現椎管內麻醉引起的低血壓是由交感神經阻滯引起的動脈和靜脈血管舒張及心臟抑制的反常激活所致。此外，椎管內麻醉后的心動過緩是一種重要的血流動力學損害跡象，椎管內麻醉后的低血壓可能會引起不良反應，比如冠狀動脈缺血和意識障礙。Zhang等[6]發現在椎管內麻醉后平均血壓的降低和注入的液體總量之間沒有相關性。麻醉對血管的調節是多方面的、復雜的，這取決于麻醉藥的應用、外科手術類別、失血量及其他許多因素。在臨床中可發現患者麻醉后血壓呈一定程度的降低，這是因為患者術前的禁飲禁食導致患者血容量相對不足;其次，臨床所使用的麻醉藥物大多可抑制心血管系統，減弱心肌的收縮，進而使心排血量下降。

三、Apelin的概念

Apelin是一種神經介質和脂肪源性激素，Apelin 前蛋白含有 77 個氨基酸，可被酶水解成活性更強的生物片段，Apelin有多種活性形式，其中 Aapelin-13 和 Apelin-36 是內源性 Apelin 的主要形式[7]。2020年，研究者發現Apelin和Elabela （ELA）是APJ的內源性配體[8]。此外，Apelin/ELA-APJ信號廣泛分布于胎兒和成人的心血管系統。自1993年發現APJ受體以來，越來越多的證據表明APJ在胚胎和成年哺乳動物心血管系統中起著至關重要的作用。Apelin具有廣泛的生理功能，包括血管舒張、能量代謝、增加心肌收縮力，此外，Apelin還可通過其受體APJ實現血管生成。因此，越來越多的研究者開始關注Apelin/APJ系統。

四、Apelin與血管系統

高血壓是一種與內皮細胞功能障礙相關的疾病，與一些脂肪因子和促抗炎細胞因子有關。血管內皮細胞作為血管的重要組成部分之一，參與了高血壓病程的進展。Apelin/APJ系統在人體內分布范圍較廣，在眾多血管系統中表達水平較高，包括心血管系統、肺血管系統等。有研究顯示，Apelin 可調節血管張力，促進血管平滑肌細胞增殖、視網膜血管新生以及單核細胞向內皮細胞黏附等[9]。近期研究表明Apelin/APJ系統與高血壓有一定的關系，Serinkan Cinemre等[10]對高血壓患者和健康對照者進行脂肪因子、細胞因子、微量元素的對比，發現脂肪因子組織Apelin可能通過與抗炎和促炎細胞因子、微量元素和氧化應激途徑的復雜相互作用參與高血壓的發生發展。高血壓的病理生理過程非常復雜，與內皮細胞功能障礙、炎癥和氧化應激等多種生物途徑均有一定聯系，該研究中高血壓患者的Apelin水平并無明顯變化。2001年Tatemoto等[11]報道Apelin亞型Apelin-12、13、36可以降低大鼠的平均動脈壓。在麻醉大鼠右股靜脈注射10 nmol/kg劑量的不同亞型的Apelin（Apelin-36、13和12）可以降低血壓;同時他們發現，Apelin的這種降壓作用會被一氧化氮合酶抑制劑阻斷。Apelin-12的降壓效果比其他分子形式的降壓效果更強，其機制可能與一氧化氮的產生有關。近年來，Cheng等[12]發現，高血壓患者血清中Apelin水平低于健康對照組。有研究表明，室旁核中的Apelin通過激活APJ受體增加交感神經輸出量和血壓，高血壓患者室旁核內源性Apelin和APJ受體活性的增加增強了交感神經的激活[13]。因此，Apelin對血壓的作用取決于給藥途徑。Apelin對血管的另一個作用是舒張血管，阻斷血管緊張素Ⅱ的血管收縮作用，促進一氧化氮的血管擴張作用。Apelin/APJ系統可以抑制鈉潴留，增加精氨酸加壓素的分泌，從而降低血壓。Apelin/APJ系統可能參與了內皮細胞黏附分子的表達和趨化因子的變化，從而促進血管內皮損傷，加重高血壓。近年來，也有研究者發現Apelin對血管的舒張作用只有在血管內皮完整、功能正常的平滑肌上才能發揮，而當內皮受損時，Apelin會導致血管收縮[14]。

五、Apelin與血糖

2018年的一項針對健康超重男性高胰島素的臨床研究顯示，靜脈注射Apelin-13類似物可以增加葡萄糖輸注速率（GIR），改善胰島素敏感性[15]。能量代謝是Apelin/APJ系統作用的另一個領域。在正常和肥胖胰島素抵抗小鼠中，靜脈注射生理劑量Apelin可以降低血糖，提高骨骼肌和脂肪組織中葡萄糖的利用率。在飲食誘導的糖尿病小鼠模型中給予Apelin-13類似物可以降低血GHbA1c和血糖水平。在這些小鼠中，LDL-C和循環甘油三酯水平也降低，但循環總胰高血糖素樣肽1和胰島素水平升高[16]。OHarte等[17]研究了Apelin-13類似物在退化性糖尿病的遺傳模型db/db小鼠中的療效，發現長期給予Apelin-13類似物，在db/db小鼠中出現的代謝改善與給予腸促胰島素模擬物相似，在某些方面比腸促胰島素模擬物更有效，由此得出以下結論，穩定的Apelin-13肽類似物對于飲食誘導的肥胖糖尿病小鼠而言有著很好的抗血糖升高的作用。Hwangbo等[18]發現，在小鼠體內，Apelin作為脂肪酸跨內皮層運輸的抑制劑，依賴于骨骼肌內皮內轉錄因子Forkhead box蛋白O1的失活，這種失活導致內皮脂肪酸結合蛋白4表達抑制。血糖波動是引起血管內皮損傷的始動環節，大量試驗均表明，血糖波動可造成體內氧化應激改變、血管內皮損傷，進而引起動脈粥樣硬化、斑塊形成，造成血管狹窄、機體缺血及缺氧改變，由此進行性地引發重要生命器官的功能障礙乃至器質性病變[19]。因此，Apelin/APJ系統被認為是2型糖尿病及其相關代謝疾病的治療靶點，可能在逆轉內皮功能障礙的同時改善血糖控制。

六、展 望

Apelin/APJ 系統在人體內分布較廣，在很多血管系統表達水平較高，包括心血管系統、肺血管系統等，Apelin因子與血壓、血糖及氧化應激均有一定關聯[20]。而椎管內麻醉后，血糖和血壓均會出現一定程度的波動，血糖的變化可能會對血管內皮造成損傷，Apelin因子或可作為椎管內麻醉對于血糖和血壓產生影響的治療靶點，對保護器官組織有一定的意義。

參 考 文 獻

[1] 姜文慧， 吳秀萍. 脂肪因子Apelin與2型糖尿病相關性的研究進展. 國際生物醫學工程雜志， 2018， 41（2）：192-196.

[2] Rendra E， Riabov V， Mossel DM， Sevastyanova T， Harmsen MC， Kzhyshkowska J. Reactive oxygen species （ROS） in macrophage activation and function in diabetes. Immunobiology， 2019， 224（2）：242-253.

[3] Wainwright CL， Setji TL， Sata SD， Lamb SW， Goode V. Development and implementation of a perioperative blood glucose monitoring protocol for patients undergoing spinal surgery. J Perianesth Nurs， 2020， 35（2）：135-139.

[4] Vinayagam S， Panta SB， Badhe AS， Sharma VK. Heart rate variability as a predictor of hypotension after spinal anaesthesia in patients with diabetes mellitus. Indian J Anaesth， 2019， 63（8）：671-673.

[5] Ferré F， Martin C， Bosch L， Kurrek M， Lairez O， Minville V. Control of spinal anesthesia-induced hypotension in adults. Local Reg Anesth， 2020， 13：39-46.

[6] Zhang J， Critchley LA. Inferior vena cava ultrasonography before general anesthesia can predict hypotension after induction. Anesthesiology， 2016， 124（3）：580-589.

[7] Wu L， Chen L， Li L. Apelin/APJ system： a novel promising therapy target for pathological angiogenesis. Clin Chim Acta， 2017， 466：78-84.

[8] Liu W， Yan J， Pan W， Tang M. Apelin/Elabela-APJ： a novel therapeutic target in the cardiovascular system. Ann Transl Med， 2020， 8（5）：243.

[9] 曹建剛， 李蘭芳， 陳臨溪. Apelin/APJ：血管功能調節因子和藥物治療新靶點. 生物化學與生物物理進展， 2015， 42（8）：721-732.

[10] Serinkan Cinemre FB， Cinemre H， Bahtiyar N， Kahyao?lu B， A?a? MT， Shundo H， Sevin? L， Aydemir B. Apelin， Omentin-1， and Vaspin in patients with essential hypertension： association of adipokines with trace elements， inflammatory cytokines， and oxidative damage markers. Ir J Med Sci， 2021， 190（1）：97-106.

[11] Tatemoto K， Takayama K， Zou MX， Kumaki I， Zhang W， Kumano K， Fujimiya M. The novel peptide apelin lowers blood pressure via a nitric oxide-dependent mechanism. Regul Pept， 2001， 99（2-3）：87-92.

[12] Cheng J， Luo X， Huang Z， Chen L. Apelin/APJ system： a potential therapeutic target for endothelial dysfunction-related diseases. J Cell Physiol， 2019， 234（8）：12149-12160.

[13] Zhao Y， Li Y， Li Z， Xu B， Chen P， Yang X. Superoxide anions modulate the performance of apelin in the paraventricular nucleus on sympathetic activity and blood pressure in spontaneously hypertensive rats. Peptides， 2019， 121：170051.

[14] 張亞迪， 孫衛華， 張曉梅. Apelin與糖尿病及并發癥的研究進展. 中國糖尿病雜志， 2019， 27（6）：477-480.

[15] Gourdy P， Cazals L， Thalamas C， Sommet A， Calvas F， Galitzky M， Vinel C， Dray C， Hanaire H， Castan-Laurell I， Valet P. Apelin administration improves insulin sensitivity in overweight men during hyperinsulinaemic-euglycaemic clamp. Diabetes Obes Metab， 2018， 20（1）：157-164.

[16] Parthsarathy V， Hogg C， Flatt PR， OHarte FPM. Beneficial long-term antidiabetic actions of N- and C-terminally modified analogues of apelin-13 in diet-induced obese diabetic mice. Diabetes Obes Metab， 2018， 20（2）：319-327.

[17] OHarte FPM， Parthsarathy V， Flatt PR. Chronic apelin analogue administration is more effective than established incretin therapies for alleviating metabolic dysfunction in diabetic db/db mice. Mol Cell Endocrinol， 2020， 504：110695.

[18] Hwangbo C， Wu J， Papangeli I， Adachi T， Sharma B， Park S， Zhao L， Ju H， Go GW， Cui G， Inayathullah M， Job JK， Rajadas J， Kwei SL， Li MO， Morrison AR， Quertermous T， Mani A， Red-Horse K， Chun HJ. Endothelial APLNR regulates tissue fatty acid uptake and is essential for apelins glucose-lowering effects. Sci Transl Med， 2017， 9（407）：eaad4000.

[19] 王亞雙， 呂肖鋒， 彭永， 陳少敏， 馬艷霞. 血糖波動與2型糖尿病大血管并發癥. 新醫學， 2015， 46（1）：7-10.

[20] 王亞松， 劉麗娟， 何旭瑜， 郭曉剛， 勞妙嫦， 馬虹， 高修仁. PI3K/Akt通路介導Apelin后處理減輕離體大鼠心臟缺血再灌注損傷. 中山大學學報（醫學科學版）， 2012， 33（4）：460-464.

（收稿日期：2021-03-12）

（本文編輯：洪悅民）