妊娠糖尿病患者血清IRS-1表達(dá)及其與胰島素抵抗相關(guān)性分析

孔桂興，鄧任堂，王杜娟，黃彬華，揭育幫

1.東莞市厚街醫(yī)院病理科，廣東東莞 523945；2.東莞市厚街醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣東東莞 523945

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus,GDM）是指孕婦妊娠期間首次出現(xiàn)的糖尿病或糖耐量降低，是此類患者常見的一類并發(fā)癥，近年來隨著人們生活水平的不斷改善，其患病率也隨之不斷增加[1-2]。GDM的發(fā)生容易導(dǎo)致患者出現(xiàn)自然流產(chǎn)、胎兒畸形、呼吸窘迫等不良結(jié)局，顯著影響母嬰健康，給患者家庭與社會(huì)帶來巨大的負(fù)擔(dān)。目前關(guān)于GDM的具體發(fā)病機(jī)制尚未完全闡述，了解GDM的發(fā)生發(fā)展機(jī)制將有助于治療。相關(guān)報(bào)道顯示其與孕婦激素功能水平紊亂、胰島素抵抗（insulin resistance,IR）、肥胖、高脂血癥等多種因素密切相關(guān)，其中IR是導(dǎo)致GDM發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵機(jī)制[3-4]。胰島素受體底物-1（insulin receptor substrate-1,IRS-1）是胰島素信號(hào)傳導(dǎo)中重要的生物分子，在IR環(huán)節(jié)中發(fā)揮重要的作用[5-7]，目前關(guān)于GDM患者血清中IRS-1的表達(dá)與IR的相關(guān)性研究較少。基于此，該研究檢測(cè)該院2019年5月—2020年5月86例GDM患者血清中IRS-1的表達(dá)水平，并分析其與IR的相關(guān)性，旨在為進(jìn)一步研究GDM的發(fā)病機(jī)制與治療提供有價(jià)值的參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇該院收治的妊娠期孕婦86例，所有患者入院后均行75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT），根據(jù)OGTT的檢測(cè)結(jié)果將患者分為GDM組44例和正常糖耐量（NGT）組42例。GDM患者診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖（FPG）≥5.1mmol/L，餐后1 h血糖（1 hPG）≥10.0mmol/L，餐后2 h血糖（2 hPG）≥8.5mmol/L，上述3項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)中符合任一1項(xiàng)即可確診為GDM[8-9]。GDM組患者年齡23～36歲，平均（28.4±3.8）歲；BMI為23.12～24.51 kg/m2，平均為（23.82±0.55）kg/m2。NGT組患者年齡22～35歲，平均（27.6±3.5）歲；BMI為22.92～24.81 kg/m2，平均為（24.16±0.12）kg/m2。納入標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)翁ト焉锍醍a(chǎn)婦；精神狀態(tài)正常，能配合研究；妊娠前無甲亢、糖尿病等內(nèi)分泌疾病；臨床資料缺失。排除標(biāo)準(zhǔn)：惡性腫瘤患者；合并機(jī)體重要器官系統(tǒng)功能不全；經(jīng)產(chǎn)婦；治療藥物過敏者；孕婦有長(zhǎng)期吸煙飲酒史。該研究經(jīng)該院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

1.2 方法

該研究中患者所有指標(biāo)檢測(cè)由該院病理科與檢驗(yàn)科醫(yī)生共同完成，所有研究者經(jīng)禁食8～10 h后行OGTT實(shí)驗(yàn)，分別于空腹、口服葡萄糖后1、2 h采集肘靜脈血3mL，空腹時(shí)加采一管EDTA-K2抗凝血2mL，采用貝克曼全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定各個(gè)時(shí)間點(diǎn)血糖值，采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定患者空腹胰島素（FINS）水平和C肽水平，根據(jù)檢測(cè)的FPG及FINS值計(jì)算患者胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），計(jì)算公式為HOMA-IR=FINS×FPG/22.5[10-11]。使用貝克曼全自動(dòng)生化分析檢測(cè)儀測(cè)定患者生化指標(biāo)，包括總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、餐后1 h血糖（1 hPG）、餐后2 h血糖（2 hPG），使用G8全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀測(cè)定患者糖化血紅蛋白（HbA1c），患者血清中IRS-1的表達(dá)水平由該院病理科醫(yī)生使用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA法）進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)患者所有檢測(cè)指標(biāo)進(jìn)行記錄分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，采用Pearson相關(guān)系數(shù)進(jìn)行相關(guān)性分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者IRS-1表達(dá)水平及血清學(xué)相關(guān)指標(biāo)比較

GDM組孕婦血清FPG、1 hPG、2 hPG、FINS、空腹C肽、HOMA-IR、HbA1c水平均顯著高于NGT組，同時(shí)IRS-1表達(dá)水平顯著低于NGT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組孕婦血清TC、TG、HDL-C、LDL-C水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組IRS-1及血清學(xué)相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組IRS-1及血清學(xué)相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

項(xiàng)目 GDM組（n=44）NGT組（n=42） t值 P值FPG（mmol/L）1 hPG（mmol/L）2 hPG（mmol/L）FINS（mIU/L）空腹C肽（ng/mL）HOMA-IR TC（mmol/L）TG（mmol/L）HbA1c（%）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）IRS-1（ng/mL）5.49±0.8610.23±2.418.91±2.5215.88±7.482.02±0.734.18±2.144.21±0.892.51±0.898.75±1.791.59±0.392.87±0.791.37±0.344.69±0.417.42±1.516.52±1.2211.95±5.221.48±0.482.63±1.594.29±0.912.37±0.664.81±0.691.61±0.412.78±0.812.11±0.546.3248.3145.6344.5213.9974.0330.9340.8219.3170.5391.0346.8670.001＜0.0010.0020.0080.0220.0110.2140.133＜0.0010.3380.097＜0.001

2.2 IRS-1與相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析

經(jīng)Pearson相關(guān)性分析顯示，GDM組IRS-1水平與HOMA-IR、FPG、1 hPG、2 hPG、FINS、HbA1c呈明顯負(fù)相關(guān)（P＜0.05），而與年齡、BMI、空腹C肽、TC、TG、HDL-C、LDL-C指標(biāo)無明顯相關(guān)性，NGT組IRS-1與上述指標(biāo)均無明顯相關(guān)性（P＞0.05），見表2。

表2 兩組IRS-1與相關(guān)指標(biāo)相關(guān)性分析

3 討論

妊娠期糖尿病指孕婦妊娠期間首次出現(xiàn)的糖尿病或糖耐量降低，近年來隨著人們生活水平的不斷改善，其患病率也隨之不斷增加。GDM的發(fā)生容易導(dǎo)致患者出現(xiàn)自然流產(chǎn)、胎兒畸形、呼吸窘迫等不良結(jié)局，顯著影響母嬰健康，給患者家庭與社會(huì)帶來巨大的負(fù)擔(dān)。目前關(guān)于GDM患病機(jī)制尚未完全闡述，多數(shù)報(bào)道均認(rèn)為其與遺傳基因相關(guān)，患者存在胰島素抵抗和胰島素分泌功能不全，主要以胰島素抵抗為主，這一點(diǎn)與2型糖尿病的患病機(jī)制相似[12-13]。 孫軍萍，馮霖等[14-15]報(bào)道顯示，GDM孕婦胰島素抵抗水平顯著高于正常孕婦，同時(shí)隨著孕周的延長(zhǎng)，胰島素抵抗程度逐漸加重，因此探討GDM的可能發(fā)病機(jī)制對(duì)治療該類疾病具有重要的臨床意義。該研究檢測(cè)了該院86例GDM患者血清中IRS-1的表達(dá)水平，并分析其與IR的相關(guān)性，旨在為進(jìn)一步研究GDM的發(fā)病機(jī)制與治療提供有價(jià)值的參考。該研究結(jié)果表明，與NGT組比較，GDM組孕婦血糖值、HbA1c、FINS、HOMA-IR水平均明顯增加，這表明與正常孕婦相比，GDM孕婦存在高胰島素血癥，同時(shí)胰島素抵抗程度更加嚴(yán)重，導(dǎo)致血糖水平提高，這一結(jié)果與楊敏等人[16]研究結(jié)果一致。

正常機(jī)體妊娠時(shí)由于母體脂肪攝入量較前增加，人體腸道系統(tǒng)對(duì)脂肪的吸收能力增加，孕婦體內(nèi)雌、孕激素、泌乳素、生長(zhǎng)激素等激素水平也會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)變化以滿足胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的需要，孕婦體內(nèi)物質(zhì)代謝如糖脂類的代謝均會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的改變，報(bào)道顯示其與孕婦激素功能水平紊亂、胰島素抵抗、肥胖、高脂血癥等多種因素密切相關(guān)，其中IR是導(dǎo)致GDM發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵機(jī)制[17]。胰島素受體底物-1是胰島素信號(hào)傳導(dǎo)中重要的生物分子，在IR環(huán)節(jié)中發(fā)揮重要的作用，該研究中，兩組患者TC及TG水平相近，這表明患者GBM的發(fā)病與血脂水平等并無明顯關(guān)系。由于患者妊娠期間脂肪含量明顯增加，GBM發(fā)病可能與脂肪組織分泌的相關(guān)因子相關(guān)，研究顯示，人體脂肪組織不僅能夠?qū)⒅緝?chǔ)存，同時(shí)也具有強(qiáng)大的內(nèi)分泌功能，其分泌脂肪因子可以參與機(jī)體糖脂代謝，在胰島素抵抗過程中具有重要的作用[18]。

GDM患者出現(xiàn)胰島素抵抗是指患者胰島素受體信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)出現(xiàn)異常，IRS在此信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。IRS-1主要結(jié)合胰島素受體β亞單位激活機(jī)體葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，使得機(jī)體順利代謝葡萄糖，當(dāng)其磷酸化異常或表達(dá)水平不足時(shí)可出現(xiàn)IR。該研究中使用ELISA法檢測(cè)兩組患者血清中IRS-1的水平，結(jié)果顯示，GDM組孕婦血清中IRS-1表達(dá)水平顯著低于NGT組，由于IRS-1是胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的重要因子，因此GBM的發(fā)病可能與胰島素信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)出現(xiàn)異常相關(guān)，這一點(diǎn)與李曉紅等[18]研究結(jié)論類似，這一結(jié)果為將來GBM的治療提供了相關(guān)理論依據(jù)。該研究中進(jìn)一步行Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，GDM組IRS-1與HOMA-IR、FPG、1 hPG、2 hPG、FINS、HbA1c水平呈顯著負(fù)相關(guān)，提示IRS-1的低表達(dá)與GBM孕婦血糖升高密切相關(guān)，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[19-20]，因此上調(diào)IRS-1的表達(dá)可能是治療GBM的新靶點(diǎn)。

綜上所述，GDM孕婦存在明顯的胰島素抵抗，GDM孕婦血清中IRS-1表達(dá)水平明顯降低。低IRS-1水平與胰島素抵抗之間具有明顯的相關(guān)性，提示低IRS-1在GDM的發(fā)生發(fā)展中起到一定的作用。