潛心狨猴研究 揭示人腦奧秘
——記浙江大學醫(yī)學院系統(tǒng)神經(jīng)與認知科學研究所研究員高利霞

謝更好

高利霞

人腦是一個復(fù)雜的系統(tǒng)。人類思維的物質(zhì)載體是大腦，組成人腦的神經(jīng)細胞數(shù)量上千億，與銀河系星體總數(shù)相當，而正是這宛若銀河系繁星的細胞構(gòu)成的神經(jīng)環(huán)路和網(wǎng)絡(luò)，使人類得以產(chǎn)生感覺、形成意識，擁有思維、記憶和認知能力，也讓浙江大學醫(yī)學院系統(tǒng)神經(jīng)與認知科學研究所研究員高利霞對這一領(lǐng)域研究向往、迷戀。

那如何對大腦進行探究呢？實驗動物便是其研究入手的主要途徑。在高利霞的介紹下，記者了解到：在人類的起源中，非人靈長類動物和人類不論是親緣關(guān)系、基因的接近程度抑或是大腦的結(jié)構(gòu)功能都十分接近，因此更適合作為探究人類語言發(fā)育、社交、情感、高級認知功能的研究對象。經(jīng)過多年對非人靈長類動物進行了解、觀察和比較，高利霞及其團隊決定選用狨猴這一體型小、繁育快、聽覺敏感、叫聲多樣、情感豐富的小型熱帶猴展開研究工作。

為了更好地揭開人腦的秘密，他們主要采用行為學、電生理學以及現(xiàn)代分子生物學等方法來研究狨猴的叫聲發(fā)育、叫聲交流，清醒狨猴聽覺編碼以及自閉癥、抑郁癥狨猴模型的構(gòu)建和腦神經(jīng)環(huán)路機制，在中國開創(chuàng)了針對狨猴類比于人類腦研究的新的科學嘗試。

科研源于興趣，緊跟前沿趨勢

諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主杰拉德·埃德爾曼曾說過：“腦科學的知識將奠定即將到來的新時代之基礎(chǔ)。憑這些知識我們可醫(yī)治大量疾病，建造模仿腦功能的新機器，而且更深入地理解我們自己的本質(zhì)以及引導(dǎo)我們?nèi)绾握J識世界。”因此，對于腦科學的研究，符合當今世界的大勢所趨。

為了探索大腦的奧秘，美國、歐洲和日本等國家和地區(qū)都先后提出了“腦計劃”，中國也提出了最初的“一機兩翼”為核心的腦計劃。在2021年兩會審查的“十四五”規(guī)劃中，“腦科學與類腦研究”被列為七大“科技前沿領(lǐng)域攻關(guān)”項目之一，這是繼“十三五”規(guī)劃后，腦科學再次被列為重大科技項目。

“中國腦計劃的最大特色之一就是以非人靈長類為研究主體，因為我們國家有豐富的猴類資源，這樣一個國家層面的支持計劃有可能讓我國的腦科學研究在國際上處于領(lǐng)跑地位。”高利霞說。

本科就讀于內(nèi)蒙古大學生命科學學院、研究生畢業(yè)于華東師范大學生命科學學院，高利霞一步步在生命科學探索中，感受著科學研究的樂趣。博士時期，她師從蒲慕明教授，在中國科學院神經(jīng)所展開了對神經(jīng)科學的深度科研探索，這一時期，高利霞受到了神經(jīng)科學領(lǐng)域一批良師的指導(dǎo)，親身經(jīng)歷了他們對科研不斷探索求真的過程，對她的整個科學生涯產(chǎn)生了深刻的影響。

在此之后，高利霞相繼在香港理工大學賀菊芳教授實驗室和美國約翰霍普金斯大學王小勤教授實驗室做博士后研究。特別是在約翰斯·霍普金斯大學開展科研工作的5年間，她對狨猴的聽覺以及叫聲發(fā)育和叫聲交流產(chǎn)生了極大的興趣，并將此作為她的主要研究領(lǐng)域。

在這一階段，高利霞和研究團隊經(jīng)過潛心研究，自創(chuàng)了在清醒狨猴的皮層進行細胞內(nèi)記錄的方法，并首次在清醒狨猴的聽皮層實現(xiàn)了同步記錄神經(jīng)元接受輸入和產(chǎn)生輸出的電活動，揭示了清醒大腦的神經(jīng)元對感覺刺激進行編碼的神經(jīng)機制。通過這一研究成果，高利霞還順利獲得了約翰霍普金斯大學醫(yī)學院頒發(fā)的“青年研究者杰出貢獻獎YOUNG investigator reward”獎。

立足中國國情，回國致力科研

近些年來，中國對腦科學的研究如火如荼，順應(yīng)這一趨勢，高利霞也希望能夠運用自己在腦科學領(lǐng)域的研究經(jīng)驗，早日回國效力。“其實，從最開始出國的時候，我就明確了自己的目標：去國外學習幾年然后回國。同時，也希望自己的孩子能夠盡早接受中國教育。”高利霞說。

2017年年初，高利霞以人才引進形式受聘于浙江大學醫(yī)學院系統(tǒng)神經(jīng)與認知科學研究所（ZIINT）。ZIINT在王菁(Anna Wang Roe)所長的帶領(lǐng)下，從全腦尺度、神經(jīng)環(huán)路到細胞分子水平等不同層面來研究非人靈長類和人類大腦。研究所建立了多種世界領(lǐng)先的研究方法和實驗平臺，例如超高磁場核磁共振成像平臺（7T）、雙光子成像平臺等。在研究方向與研究領(lǐng)域十分契合的情況下，高利霞決心在這一平臺繼續(xù)施展自己的科研抱負。

回國初期，高利霞度過的最艱難時期就是實驗室的建立時期。但歷經(jīng)坎坷之后，她最終還是帶領(lǐng)團隊圓滿搭建了功能齊全的實驗設(shè)備與實驗裝置。“目前美國能做的實驗在我們的實驗室中也都能完成。”她說。

經(jīng)過多年的探索，現(xiàn)如今，高利霞所在的實驗室已經(jīng)形成了以小型非人靈長類動物狨猴為研究對象的研究特色。她介紹到：“狨猴除了大腦結(jié)構(gòu)和功能與人類非常接近以外，它叫聲豐富，個體之間存在一呼一應(yīng)的叫聲交流行為，與人類的語言對話有相似之處。由于叫聲豐富，且依賴叫聲進行社交和情感表達，狨猴因此也具有非常發(fā)達的聽覺。另外，狨猴的聽皮層表面光滑、褶皺少，非常適合做電生理和光學成像研究。”

而想要對狨猴進行研究，需要克服的困難有很多，狨猴的實驗個體來源便是其中一個。目前，高利霞所在的浙江大學醫(yī)學院系統(tǒng)神經(jīng)與認知科學研究所擁有狨猴的飼養(yǎng)和繁育許可。剛開始建立實驗室時，高利霞團隊遇到的最大難題是第一個狨猴媽媽生完寶寶后不會自己哺育小狨猴。針對這樣的情況，他們通過細心觀察，建立了人工喂養(yǎng)新生狨猴的方法，讓剛出生的小狨猴住在嬰兒保育箱，每隔2小時給小猴寶寶喂奶，最終建立了整套新生狨猴喂養(yǎng)方案，通過這種方法他們喂活了10多只小狨猴。與動物的親密接觸，也為他們研究新生狨猴的叫聲發(fā)育、叫聲交流等奠定了很好的基礎(chǔ)。而高利霞所在的實驗室就是利用狨猴的這些優(yōu)勢來研究動物在意識清醒狀態(tài)下，對同類叫聲、語音和音樂等復(fù)雜聲的神經(jīng)編碼機制。

多年來，他們利用發(fā)育期的狨猴來研究狨猴叫聲的發(fā)育，叫聲使用和叫聲交流及其神經(jīng)機制，而這也是高利霞研究團隊工作別具特色的地方。目前，在國內(nèi)能做這樣研究的機構(gòu)屈指可數(shù)。

實驗用狨猴

堅定科研方向，不斷錘煉探索

科研是一段摸著石頭過河，探索未知的過程。對于研究者來說，在這一過程中不僅要有大膽的假設(shè)，而且要能通過精巧的實驗來驗證假設(shè)，這個過程非常有趣。在探索未知、打破未知的過程中，高利霞對于研究領(lǐng)域的熱情也愈加炙熱。

回國之后，高利霞在研究中不斷錘煉，并參與了國家自然科學基金重大研究計劃“情感與記憶的神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)”項目。在這一項目中，她開始在“基于病毒介導(dǎo)基因編輯的孤獨癥非人靈長類模型建立及神經(jīng)環(huán)路研究”方向中展開了一系列探索。

自閉癥是一種與神經(jīng)發(fā)育相關(guān)的疾病，近些年來，科學家對自閉癥的研究如火如荼，但是目前還沒有更可靠的治療方法。與大小鼠等常用模式動物相比，非人靈長類與人類有更接近的親緣關(guān)系，在猴上實驗成功的藥物和診療方法更可能應(yīng)用于人類疾病的治療。在這一方向上，高利霞和中國科學院神經(jīng)所仇子龍研究員合作，利用基因編輯的新方法嘗試可以快速批量建模的方法，通過科研探索，建立孤獨癥非人靈長類模型，以服務(wù)于孤獨癥患者的治療。

科研之外，高利霞將很大的心血花費在腦科學領(lǐng)域科研人才的培養(yǎng)上。在她看來，對于學生的培養(yǎng)，首先要激發(fā)學生對科學研究的興趣和熱情，培養(yǎng)他們科學的思維；其次，還要培養(yǎng)學生們耐得住寂寞、抗壓、抗挫折的能力，讓他們在不斷失敗中總結(jié)出成功的經(jīng)驗，在科研道路上不斷前行下去。

法國思想家帕斯卡爾曾說：“人是一根會思考的蘆葦”。不僅僅是思維，我們的視覺、聽覺和注意力等時時刻刻都在受著大腦的控制。在腦科學領(lǐng)域，還有很多的問題值得高利霞團隊深究。