初診高血壓患者血清IL-18、hs-CRP、TNF-α水平與頸動脈內中膜厚度的相關性研究

駱丹越 孔敏剛 章晨 王利民

高血壓是我國患病率最高的慢性病，《中國心血管病報告2012》顯示，我國高血壓患病率為24%,并且呈逐年增長的趨勢[1]。相關研究指出，高血壓患者致殘和致死的重要原因是動脈粥樣硬化，及早正確評估高血壓患者動脈粥樣硬化病變程度以及進行藥物干預，對患者有重要意義[2]。頸動脈內中膜厚度（intima-media thickness，IMT）檢測是評估患者動脈粥樣硬化程度的有效手段，可作為動脈粥樣硬化研究試驗終點標記替代指標，但也有研究指出，IMT檢測受設備和人員因素的影響，且在基層推廣困難，不同人員操作以及不同設備檢測存在差異[3]。IL-18是一種促炎因子，能促進炎性介質釋放，參與動脈粥樣硬化發展。超敏C反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）是一種能有效反映炎癥狀況的敏感指標。江中林等[4]研究指出，hs-CRP水平與動脈粥樣硬化有關。TNF-α具有體液免疫、細胞免疫等作用，參與炎癥反應，與組織損傷有關。由于初診原發性高血壓患者的IMT多為正常[5-6]，鮮有研究聚焦此類患者的炎癥反應與IMT的相關性，為此本研究初診原發性高血壓患者血清IL-18、hs-CRP、TNF-α水平與IMT的相關性，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2015年7月至2020年7月在浙江大學醫學院附屬金華醫院就診的初診原發性高血壓患者130 例，男 68 例，女 62 例，年齡 40～78（52.7±4.7）歲。根據中國血管病變早期檢測技術應用指南（2011第二次報告）[7]，以IMT是否增厚，將高血壓患者分為IMT正常（IMT≤0.8 mm）組60例和IMT增厚（IMT＞0.8 mm）組70例。IMT正常組男 34例，女 26例，年齡 35～62（52.5±4.6）歲；IMT 增厚組男 44 例，女 26 例，年齡 34～65（52.8±4.5）歲。選取同時期健康體檢者100例作為對照組，男56 例，女 44 例，年齡 40～78（52.5±4.3）歲。納入標準：高血壓患者均符合2012年《中國高血壓防治指南》的診斷標準，2次非同日測定血壓；收縮壓＞140 mmHg，舒張壓＞90 mmHg；所有患者均為初次診斷的原發性高血壓，均未進行降壓治療。排除標準：繼發性高血壓、體位低血壓；心、肺、肝、腎功能不全患者；合并痛風、風濕等自身免疫性疾病患者；惡性腫瘤患者；合并糖尿病、心肌梗死、心絞痛、心瓣膜疾病患者。本研究經院倫理委員會批準[審批文號：（2017）倫審第（95）號]。所有對象或其家屬均簽署知情通知書。

1.2 方法

1.2.1 IMT測量 采用荷蘭飛利浦ie-elite型彩色多普勒超聲檢測儀，探頭頻率7.5 MHz，由專門操作人員進行操作：選擇平臥頭仰位，頭偏向一側，將患者充分暴露后，在患者在雙側頸總動脈（common carotid artery,CCA）的分叉1 cm位置，頸內動脈（internal carotid artery，ICA）起始1 cm位置檢測IMT，計算患者左右CCA、ICA并求取IMT平均值。IMT增厚組、IMT正常組典型患者IMT超聲檢查結果見圖1。將IMT增厚組依據評估標準[8]分為3個亞組，即＜0.85 mm亞組、0.85～＜1.50 mm亞組及≥1.50 mm亞組。

圖1 內中膜厚度（IMT）增厚組、IMT正常組典型患者IMT超聲檢查結果[a：IMT增厚（1.5 mm）；b：IMT正常]

1.2.2 血清指標檢測 抽取3組對象清晨空腹靜脈血3 ml，放置于干凈的EP管中，經過冷凝處理后，2 500 r/min離心分離得血清，保存至-70℃的冰箱待測。采用中國邁瑞BS-800全自動生化分析儀檢測TC、TG、LDL、FPG水平。采用ELISA檢測3組對象及＜0.85 mm亞組、0.85～＜1.50 mm 亞組、≥1.50 亞組 IL-18、hs-CRP、TNF-α水平。

1.3 統計學處理 使用SPSS 20.0統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用重復測量設計的方差分析，組內兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗，相關性分析采用Pearson相關，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組對象的一般資料比較 見表1。

由表 1 可見，3 組對象性別、年齡、BMI、TC、TG、LDL、FPG比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

表1 3組對象的一般資料比較

2.2 3 組對象血清 IL-18、hs-CRP、TNF-α 水平比較見表2。

表2 3組對象血清IL-18、hs-CRP、TNF-α水平比較

由表2可見，與對照組比較，IMT正常組、IMT增厚組的IL-18、hs-CRP、TNF-α水平均較高，差異均有統計學意義（P＜0.05）。IMT 增厚組的 IL-18、hs-CRP、TNF-α水平均高于IMT正常組，差異均有統計學意義（均 P＜0.05）。

2.3 IMT 增厚組患者 IL-18、hs-CRP、TNF-α 水平比較 見表3。

由表3可見，0.85～＜1.50 mm和≥1.50 mm亞組患者 IL-18、hs-CRP、TNF-α 水平均高于＜0.85 mm 亞組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。IMT≥1.50 mm患者 IL-18、hs-CRP、TNF-α 水平高于 0.85～＜1.50 mm亞組患者，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

表3 IMT增厚組患者IL-18、hs-CRP、TNF-α水平比較

2.4 初診原發性高血壓患者外周血IL-18、hs-CRP、TNF-α與IMT相關性分析 見圖2-4。

由圖2-4可見，Pearson線性分析顯示，IL-18、hs-CRP、TNF-α 與 IMT均呈正相關關系（r=0.252、0.293、0.302，均 P＜0.05）。

圖2 初診原發性高血壓患者外周血IL-18與頸動脈內中膜厚度（IMT）相關性分析

圖3 初診原發性高血壓患者外周血hs-CRP與頸動脈內中膜厚度（IMT）相關性分析

圖4 初診原發性高血壓患者外周血TNF-α與頸動脈內中膜厚度（IMT）相關性分析

3 討論

高血壓是一種常見的慢性病，也是動脈粥樣硬化的主要危險因素。高血壓起病較為隱匿，患者早期自覺癥狀不顯著，但其會對心、腎、腦等重要器官產生損傷，嚴重者可導致腦卒中和心肌梗死。高血壓患者體內血流增加，隨著剪切應力不斷增加，對動脈內膜產生損傷。相關研究顯示，動脈壁損傷、修復以及動脈粥樣硬化過程伴隨炎癥反應發生，是動脈內膜類脂質沉積、各種炎性介質、細胞因子共同參與作用的結果[9-10]。相關研究指出，粥樣斑塊形成、內膜增厚和頸動脈管徑狹窄甚至閉塞不僅引發高血壓患者發生心腦血管意外事件，而且還造成預后不良[11]。IMT是上述病變的直觀量化指標，因而臨床常用作評估初診原發性高血壓嚴重程度及預后的重要指標，如Putcharoen等[12]研究認為，IMT不僅是一種強預測因子用來預測心血管事件發生，還是動脈粥樣硬化重要的替代標志物。

IL-18主要由活化的巨噬細胞生成，是干擾素γ的誘導因子，也是一種多效能促炎癥因子，不僅能合成和釋放干擾素γ，還能通過激活單核巨噬細胞，促進基質金屬蛋白酶分泌，促進更多的IL-18生成，進而調節更多的細胞因子，參與炎癥反應，促進動脈粥樣硬化形成[13-14]，無病變的動脈組織缺乏巨噬細胞，因而不表達IL-18。Lu等[15]研究認為IL-18基因多態性促進心血管疾病發生，調控高血壓發生，參與心源性猝死以及冠狀動脈粥樣硬化病變過程，萬靖等[16]研究也指出，IL-18與2型糖尿病頸動脈粥樣硬化患者IMT有相關性。本研究結果顯示，IL-18參與了高血壓的發生發展過程，與對照組比較，IMT增厚組患者的IL-18相對較高，且IMT越高，IL-18水平更高。與Arutyunov等[17]研究結果基本一致。

hs-CRP是一種重要的靈敏指標，反映低水平的炎癥狀態，與反應蛋白比較，其靈敏性較高。張明磊等[18]研究指出，hs-CRP在心腦血管疾病預測方面效果突出，通過反映患者動脈硬化斑塊易損性，評估其斑塊破裂可能性。hs-CRP可激活補體等多種機制損傷動脈內膜，參與高血壓動脈粥樣硬化發生，因此hs-CRP水平能有效體現動脈粥樣硬化的穩定性，反映患者嚴重程度[19]。郭紅霞等[20]研究認為，IMT與hs-CRP之間具有一定的相關性，患者頸動脈病變程度越重，患者hs-CRP水平越高，IMT與hs-CRP之間呈正相關。本研究結果也顯示，hs-CRP越高，IMT也越高，hs-CRP水平越高，呈線性正相關，與以上文獻報道相一致。

Liao等[21]研究結果指出，在動脈粥樣斑塊中局部巨噬細胞、單核細胞以及中性粒細胞均能促進合成TNF-α，患者動脈發生損傷或者斑塊發生破裂以及潰瘍時，促進TNF-α產生，增高的TNF-α可引起脂代謝紊亂，血小板聚集及血管平滑肌細胞痙攣，進而促進膽固醇浸潤，促進動脈粥樣硬化，患者預后較差[22]。TNF-α對內皮細胞上的相關因子具有上調作用，促進內皮細胞以及白細胞活化，有助于炎性細胞聚積，促進炎癥遞質釋放[23]。研究結果顯示，TNF-α可參與高血壓患者發病，與IMT呈正相關關系，IMT聯合TNF-α有利于提高評估高血壓患者動脈粥樣硬化程度，為制定干預措施，阻止病情惡化提供參考。

研究結果證實，IMT值越高，患者IL-18、hs-CRP、TNF-α水平增加越明顯。Pearson直線相關性分析研究，患者血清IL-18、hs-CRP、TNF-α與高血壓患者頸動脈IMT呈正相關，說明 IL-18、hs-CRP、TNF-α水平可間接反映高血壓患者動脈粥樣硬化程度。

綜上所述，隨著IMT增加，初診原發性高血壓患者外周血的 IL-18、hs-CRP、TNF-α水平逐漸升高，IMT與血清IL-18、hs-CRP、TNF-α呈明顯的相關性，可見IL-18、hs-CRP、TNF-α參與高血壓患者頸動脈粥樣硬化發展過程，可作為評估動脈粥樣硬化程度的有效指標。