脂滴包被蛋白的結構、功能及其與脂類疾病關聯的研究進展

龐永佳，翟桂影，李 瑞，李 超，王宇祥*

（1.東北農業大學動物科學技術學院，黑龍江哈爾濱 150030；2.黑龍江省普通高等學校動物遺傳育種與繁殖重點實驗室，黑龍江哈爾濱 150030；3.農業農村部雞遺傳育種重點實驗室，黑龍江哈爾濱 150030）

脂滴（Lipid Droplet，LD）是細胞內中性脂肪的主要貯存場所，廣泛存在于細菌、酵母、植物、昆蟲以及動物細胞中。作為一個活動旺盛的多功能細胞器，脂滴與其他細胞器相互作用，在脂質代謝與存儲、膜轉運、蛋白降解以及信號傳導過程中發揮著重要作用。脂滴的動態變化維系著脂質代謝活動的穩定，若脂質代謝紊亂會導致諸如肥胖、炎癥反應等多種疾病發生[1-3]。脂滴的核心由中性脂肪組成，主要包括甘油三酯（三酰基甘油，Triacylglycerols，TAG）和膽固醇酯（Cholesterol Ester，CE），核心外包裹著單層磷脂分子，磷脂分子內鑲嵌著多種蛋白，這些蛋白對于脂滴的代謝和調節具有重要作用，稱為脂滴相關蛋白。1991 年，Greenberg 等[4]發現了一種可被磷酸化的蛋白，其特異性地包圍在脂滴表面，故稱為圍脂滴蛋白（或脂滴包被蛋白）（Perilipin，PLIN1）。PLIN1 是最早發現并研究最為透徹的一個脂滴包被蛋白，它在功能上所具有的調控脂解和促進脂滴融合的作用，使其在脂質代謝調節中具有重要意義。本文綜述PLIN1 的命名、結構、表達調控、功能及其與脂類代謝疾病之間的聯系，重點對PLIN1 發揮功能的分子機制進行總結。

1 PLIN1 的表達與結構

PLIN1 是分布于脂滴表面含量最多的脂滴包被蛋白，是PAT 家族的核心成員之一。PAT 家族成員是脂滴表面的主要蛋白，最初由圍脂滴蛋白（Peripilin）、脂肪分化相關蛋白（ADRP）、尾連蛋白（TIP47）組成，由于它們的氨基酸序列相近，基因具有高度同源性，因此取首字母命名為“PAT 家族”。而后又增添了S3-12蛋白和MLDP/OXPAT 蛋白，依次命名為PLIN1、PLIN2、PLIN3、PLIN4 和PLIN5，統稱為PLINs[5]。PLINs 在機體的各種組織中均有表達。迄今為止，尚未在哺乳動物細胞中發現缺乏PLINs 的胞質脂滴，但PLINs 成員有其獨特的組織表達規律。PLIN1 主要表達在白色脂肪組織（WAT）中，少量在棕色脂肪組織（BAT）和心肌脂肪肉瘤中表達；PLIN2 主要在肝臟中表達，同時也在多種細胞類型（如未成熟的脂肪細胞、巨噬細胞、皮脂腺細胞、乳腺上皮細胞等）表達；PLIN3 則在骨骼肌細胞、中性粒細胞、視網膜色素上皮細胞、皮脂腺細胞等表達；PLIN4 存在于脂肪細胞、大腦、心臟和骨骼肌中；PLIN5 主要存在于氧化組織中，如心臟、BAT和骨骼肌[6-9]。

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在哺乳動物中，PLIN1 蛋白的N-末端與PLIN2、PLIN3 和PLIN5 相似，擁有一個稱為PAT 域的保守結構域和11-mer 重復序列，11-mer 重復序列會形成雙性α 螺旋，從而有利于PLINs 與脂滴結合[10]；與其他成員不同，PLIN4 擁有獨特的氨基酸序列，即不存在PAT結構域，并且多肽長度幾乎是其他PLINs 蛋白的3 倍（圖1）。在PLINs 與脂滴結合過程中，PLIN1、PLIN2、PLIN3 和PLIN5 主要利用其共同的PAT 域和11-mer 重復序列與脂滴交互，但非保守的C-末端元素也必不可少；PLIN4 雖缺少PAT 結構域，但超長的11-mer 重復序列有利于其定位于脂滴。

圖1 哺乳動物PLINs 蛋白結構示意圖[6]

由于mRNA 的剪切、拼接形式不同，PLIN1 可產生多種轉錄本，并翻譯出不同的蛋白亞型。根據NCBI的Reference Sequences（RefSeq）數據庫提供的數據，初步整理了幾種常見實驗動物中可能存在的PLIN1 轉錄本和蛋白亞型，從表1 可以看出，人和小鼠PLIN1主要存在3 種轉錄本，分別編碼2 種蛋白亞型；豬PLIN1 存在1 種轉錄本，編碼1 種蛋白亞型；牛PLIN1主要存在3 種轉錄本，分別編碼2 種蛋白亞型；羊PLIN1 主要存在2 種轉錄本，分別編碼2 種蛋白亞型；雞PLIN1 主要存在4 種轉錄本，分別編碼4 種蛋白亞型；鴨PLIN1 存在1 種轉錄本，編碼1 種蛋白亞型。不同物種間PLIN1 轉錄本的長度差異較大，但蛋白亞型的長度差異不明顯，說明PLIN1 蛋白的結構在進化上較為保守，暗示其功能在不同物種間基本一致。

表1 NCBI RefSeq 數據庫中各物種PLIN1 的轉錄本和蛋白亞型

然而，PLIN1 真實存在的轉錄本和蛋白亞型與NCBI 數據庫中的信息有所不同。如在鼠中，Plin1基因可產生6 種轉錄本，共編碼PLIN1a（57 ku）、PLIN1b（46 ku）、PLIN1c（38 ku）、PLIN1d（26 ku）4 種蛋白亞型[11]（圖2）。這4 種蛋白亞型具有諸多的異同點，如擁有共同的N-末端區域但C-末端長度不同，疏水性氨基酸殘基在C-末端構成疏水性裂縫（圖2）；PLIN1a 具有6 個蛋白激酶A（PKA）磷酸化位點，分別位于81、222、276、433、492 和517 位的絲氨酸；PLIN1b 和PLIN1c 僅具有前3 個PKA 磷酸化位點，而PLIN1d 僅具有第1 個PKA 磷酸化位點。在表達規律上，PLIN1a 和PLIN1b 在白色脂肪組織（WAT）和棕色脂肪組織（BAT）中高度表達，而PLIN1c 和PLIN1d 優先存在于類固醇組織中。這些結構和表達模式的特性提示各個PLIN1 亞型可能具有功能專一性，在調節脂質代謝方面可能有所不同。

圖2 小鼠PLIN1 蛋白亞型結構示意圖(改自Kimmel 等[12]）

2 PLIN1 的功能及作用機制

2.1 脂解作用 PLIN1 具有雙向調控脂解的功能。一方面，PLIN1 對脂滴具有屏障作用，隔離甘油三酯脂肪酶（Adipose Triglyceride Lipase，ATGL）和激素敏感脂肪酶（Hormone-Sensitive Lipase，HSL）與TAG 接觸，保護中性脂質不被水解；另一方面，在兒茶酚胺類激素刺激條件下，PLIN1 被PKA 磷酸化，ATGL 和HSL 轉移至脂滴表面，加快脂解。這些功能已被多項研究所證實。研究表明，3T3-L1 脂肪細胞中Plin1基因被敲除后，脂滴表面失去保護屏障，中性脂質被水解，細胞脂解速度加快[13]；另一項研究表明，在中國倉鼠卵巢細胞（CHO）中，過表達PLIN1a 可抑制脂解率達87%；在激素刺激條件下PKA 被激活，脂解速率升至原來的7 倍，而PLIN1a N-末端的PKA 位點突變，則使脂解作用下降[14]。

在炎性疾病中，動脈粥樣硬化目前被認為是一種發生在動脈壁的復雜慢性炎性疾病，動脈粥樣硬化發展的始終都伴隨著炎癥反應。脂滴及巨噬細胞中脂質的大量蓄積會導致動脈粥樣硬化發生。機體中PLIN1 僅表達于脂肪組織及甾體生成組織的脂滴表面及巨噬細胞內，而PLIN2 在各類組織中廣泛表達，暗示PLIN1 的缺失可減少動脈斑塊形成[52]。Zhao 等[53]研究發現，小鼠骨髓來源細胞中PLIN1 的缺乏可減輕小鼠動脈粥樣硬化病變；但另一項研究表明，巨噬細胞中過表達PLIN1對載脂蛋白E 基因敲除小鼠（ApoeKO）的動脈粥樣硬化也具有減輕作用[54]。盡管2 次獨立研究得到相反的結果，但至少表明PLIN1 與動脈粥樣硬化的發生密切相關，PLIN1 可作為治療動脈粥樣硬化的一個重要靶點。

在哺乳動物中的研究表明，Plin1基因的轉錄主要受過氧化物酶體增殖物激活受體γ（Peroxisome Proliferator-Activated Receptorγ，PPARγ）調控。PPAR有3 種亞型（α、β/δ和γ），它們以組織特異性的方式調控脂滴相關蛋白的表達進而調節脂質代謝[23]。視黃醇X 受體（RXR）屬于配體激活型轉錄因子，現已發現了RXR 存在RXRα、RXRβ、RXRγ3 種亞型。有研究表明，在調控基因表達的過程中，配體激活的PPAR會與RXR 結合形成異源二聚體，識別并結合到靶基因啟動子區的過氧化物酶體增殖物反應元件（PPRE）上發揮作用[24]。在哺乳動物中，PPARγ主要是以PPARγ2亞型與RXRα形成異源二聚體的形式上調Plin1基因表達的[25]。最新研究表明，在雞上，RXRα可以通過不依賴PPARγ的方式正調控Plin1基因的表達并促進脂肪形成[26]。

在空腹或鍛煉情況下，腎上腺素和去甲腎上腺素會與脂肪細胞膜上的β-腎上腺素受體結合，G 蛋白介導的信號通路啟動，腺苷酸環化酶激活，細胞內的cAMP 水平增加，觸發四聚體PKA 調控亞基的釋放，進而激活催化亞基[16]。PKA 被激活后，PLIN1 和HSL被PKA 磷酸化，磷酸化的HSL 從細胞質向脂滴遷移，與高度磷酸化的PLIN1 相互作用進而獲得脂質底物。脂肪細胞中PKA 的激活也促進了大量ATGL 向PLIN1包被的脂滴遷移[17]。同時，C-末端的磷酸化破壞了PLIN1 與ABHD5 的相互作用，ABHD5 與PLIN1 解離，啟動結合并激活ATGL 的作用，使ATGL 催化脂肪分解，將TAG 轉化為甘油二酯（Diglyceride，DAG）并釋放游離脂肪酸（Free fatty Acid，FA），脂解被激活（圖3-B）。總體來說，在脂肪細胞中，ATGL 從TAG 中分離脂肪酸并釋放DAG，然后HSL 裂解DAG 釋放出單酰基甘油（Monoacylglycerol，MAG）；MAG 再由單酰基甘油脂肪酶（Monoacylglycerol Lipase，MAGL）水解釋放，完成脂解過程。在此過程中，PLIN1 通過控制激活劑ABHD5 與ATGL 的結合來調節ATGL 的活性，并通過在脂滴上提供一定的空間來調節HSL 的活性，以便在特定條件下使其進入脂滴，促進脂解。

甲狀旁腺正確辨認后其血供的保護是至關重要的。目前研究表明甲狀腺全切術后暫時性甲狀旁腺功能減退可能與甲狀旁腺的血供障礙有關，因此推薦精細被膜解剖法。需要警惕的是，部分保留血供的甲狀旁腺仍可因靜脈回流障礙造成其淤血、壞死。對表面血管擴張、淤血明顯者，需予以切除行I期自體移植。朱精強[10]強調對于A3型(完全位于甲狀腺組織內)甲狀旁腺及嚴重缺血、游離的甲狀旁腺，自體移植是最后的彌補方法。

圖3 基礎狀態和激素刺激條件下PLIN1 的作用機制示意圖[18]

代謝綜合征發病機制的主要因素是肥胖引起的慢性炎癥，其共同的病理基礎就是炎癥因子通過抑制胰島素信號轉導，在WAT、骨骼肌和肝臟中引起胰島素抵抗。非酒精性脂肪肝是代謝綜合征在肝臟中的體現。研究表明，飲食誘導的大鼠非酒精性脂肪性肝模型中，高脂飲食組的PLIN1 蛋白表達增多，表明PLIN1 與脂質代謝紊亂相關，降低PLIN1 表達可能會阻止非酒精性脂肪性肝的發展[55]。

4.1 PLIN1 與肥胖 肥胖是一種由遺傳和環境等因素共同引起的慢性代謝性疾病，其表現為機體脂肪總含量過多或局部含量增多及分布異常。肥胖會誘發多種代謝類疾病，如胰島素抵抗、血脂異常和2 型糖尿病，對患者健康具有嚴重危害。一些研究發現，脂肪細胞中PLIN1 的表達與肥胖存在潛在聯系。如非糖尿病肥胖個體的脂肪細胞PLIN1 蛋白水平高于較瘦個體，PLIN1與體脂百分比之間呈正相關[39]。而其他研究表明，在病態肥胖與非肥胖患者中，病態肥胖人群顯示較低的PLIN1 水平[40]；與此類似，與正常體重者相比，肥胖者PLIN1 呈現較低水平[41]。因此PLIN1 的表達水平與肥胖之間的關系尚無定論。同樣，在小鼠中的研究表明，Plin1基因敲除小鼠表現瘦弱、體重正常，但WAT 儲備卻非常低，并且對飲食和遺傳誘發的肥胖具有抵抗力；而出乎意料的是，WAT 特異性Plin1基因的過表達也導致瘦型和飲食誘發肥胖的抵抗[42]。推測其原因可能是，前者Plin1-/-脂肪細胞的基礎脂解作用增強但受刺激的脂解作用減少，后者則是這些小鼠的全身能量消耗增加，WAT 轉變為棕色脂肪組織樣表型，進而調節TAG和FA 水平。可見PLIN1 表達水平與肥胖之間的聯系受各種因素影響。

進一步的研究發現，在3T3-L1 前脂肪細胞中，PLIN1 與Fsp27 的共表達可增加Fsp27 介導的脂滴融合和生長，而在成熟的3T3-L1 脂肪細胞中敲除PLIN1則顯著降低脂滴融合和脂滴大小[22]，說明PLIN1 通過與Fsp27 的相互作用，增強Fsp27 所介導的脂滴融合。其可能原因：當2 個脂滴相互連接時，Fsp27 會積聚在LDCS 上，從而形成1 個通道，允許雙向脂質轉移交換。脂質轉移通道的大小、內部壓力差和脂滴表面張力都會影響Fsp27 介導的中性脂質從較小脂滴到較大脂滴的定向凈轉移速率。而PLIN1 的酸性結構域（氨基酸291-319）以及Fsp27 CIDE-N 結構域中的堿性氨基酸介導了PLIN1 與Fsp27 特異的相互作用，使得PLIN1 能夠顯著增強Fsp27 所介導的脂滴融合長大作用。如圖4 所示，當CIDE-N 結構域處于單體構象時會形成自抑制作用，改變了CIDE-C 結構域在LDCS 處的構象，從而影響了通道的開合，阻斷了中性脂的擴散作用，脂滴無法融合長大；當CIDE-N 結構域相互作用形成同源二聚體時，自抑制作用解除，通道得以開啟，中性脂發生擴散，脂滴發生融合長大；而在PLIN1 存在的情況下，Fsp27/PLIN1 異源二聚體形成，這一結構可緩解或解除Fsp27 CIDE-N 結構域的自抑制作用，促進通道的形成或擴展，從而增加脂質的轉移速率[22]。

圖4 PLIN1 在調節Fsp27 介導的脂質轉移和脂滴生長中的作用模型[22]

3 PLIN1 的表達調控

(1)High speed in the analysis and design(reducing design time and cost).

回想起來，白麗筠跟我說這么露骨的段子，其實當時已有勾引我的意思。只是我還沒有明白過來。葉靄玲指責我跟白麗筠的關系，讓我真的朝這方面動了心思。下次見了面，我問白麗筠，即使待遇不公，找一份銀行外聘的工作也極不容易，你怎么又不做“賣銀的”了呢？

此外，非編碼RNA 對Plin1基因的表達也有一定的調控作用。研究發現，在體外培養的脂肪細胞中過表達miR-192*會使Plin1基因的表達降低[35]；抑制miR-378 的表達減弱了激素刺激的脂解作用，同時減少了Plin1基因的表達[36]。牛前脂肪細胞成脂分化過程中，當miR224 過表達時，脂肪形成相關生物標志物Plin1mRNA 表達水平降低，而當抑制miR224 時，則相反[37]。長鏈非編碼RNA ARAP1-AS1 可通過調控miR-2110/HDAC2/Plin1軸在大腸癌的發生，從而發揮促癌作用，這有望成為治療大腸癌的新的有效靶點[38]。

在表觀遺傳調控方面，DNA 甲基化（包括高甲基化和低甲基化）對于調節轉錄因子、轉錄輔助因子和其他參與脂肪發育和脂肪生成基因的表達至關重要[30-32]。Bialesova 等[33]研究發現，肥胖女性的Plin1基因啟動子甲基化與基礎脂解呈負相關，這表明在肥胖等胰島素抵抗狀態下，Plin1基因的表觀遺傳調控對于增加脂肪細胞的脂解作用很重要。雞上的研究發現，Plin1基因啟動子-490 bp 處的DNA 甲基化對該基因的表達有一定影響，且Plin1基因的表觀遺傳調控可能對雞脂肪發育中的脂肪細胞肥大有重要影響[34]。

除PPARγ以外，調控Plin1基因表達的轉錄因子還有雌激素受體相關受體α（ERRα）和肝X 受體α（LXRα）。研究表明，ERRα對Plin1基因的轉錄起調控作用[27]，并且該調控受到PGC-1α（Peroxisome Proliferator-Activated ReceptorγCoactivator）和SHP（Small Heterodimer Partner）的激活或抑制；在基礎條件下，LXRα的激活上調了人脂肪細胞的脂解作用，而這種作用一定程度上是通過LXRα與Plin1基因的啟動子結合并下調Plin1基因的表達來實現的[28]。此外，E2F 轉錄因子1（E2F1）、CCAAT 增強子結合蛋白β（C/EBPβ）、多形性腺瘤基因1（PLAG1）和SMAD3也被確定為Plin1基因的轉錄調控因子，這些轉錄因子主要是通過與Plin1基因的核心啟動子區域結合從而激活Plin1基因的表達[29]。

4 PLIN1 與疾病

龔婧怡[20]研究發現，PLIN1 與Fsp27 所介導的脂滴融合有關。Fsp27 是CIDE 家族蛋白中的一員，CIDE（Cell Death-Inducing DFF45-Like Effectors）家族蛋白是一類在哺乳動物物種間高度保守的蛋白，包括Cidea、Cideb 以及Fsp27（Fat-specific Protein 27）。研究表明，在細胞中過量表達Fsp27 能夠促進大脂滴的形成，Fsp27 缺失會導致脂肪細胞內大脂滴形成出現障礙，脂滴變小變多[21]。其分子機制為Fsp27 定位于脂滴表面，并依靠完整的C-末端結構以及自身的脂滴定位信號，富集在脂滴與脂滴的接觸位點（LDCS），進而促進由LDCS 相連的脂滴之間中性脂從小脂滴向大脂滴的定向轉移，最終導致脂滴的融合以及一個更大脂滴的形成[21]。Fsp27 通過其CIDE-N 結構域形成的同源二聚體對Fsp27 所介導的脂滴融合起著十分關鍵的作用[22]。

中國區某大領導回應：制度就是這樣的，誰知道你們有沒有貓膩和包庇？誰都這樣來鬧，這么大一家公司還怎么運作？

有研究發現，Plin1基因的單核苷酸多態性與肥胖的發生風險相關。Plin1基因單核苷酸多態性與生活方式的相互作用直接影響肥胖者的減肥效果，尤其是女性[43]；Gol 等[44]使用貝葉斯方法發現Plin1基因多態性與豬早期生長速度和胴體長度的顯著關聯；Raza 等[45]發現Plin1基因的5 個SNPs 與秦川牛的背脂深度、肌內脂肪和胸深相關，Plin1基因的二倍型H2H4 與秦川牛肉體和胴體性狀相關，可在育種中進行選擇，以提供經濟優勢；范紅靜[46]研究發現Plin1基因外顯子2 的多態位點與鴨的皮脂率、腹脂率、胴體重、全凈膛重和腹脂重呈顯著或極顯著相關。此外，雞Plin1基因內含子6的G2467 多態位點也與雞胴體性狀及脂肪沉積有關，該位點A1A1基因型個體的胴體和脂肪性狀指標均顯著高于A2A2基因型個體[47]。至于Plin1基因多態性是通過哪種調控機制影響基因的遺傳效應尚不清楚，推測多態位點的堿基突變可能使該基因的轉錄因子結合位點或調控元件發生改變，導致基因的表達活性受到影響，從而改變其表達產物，致使表型性狀出現差異。

4.2 PLIN1 與炎癥反應 脂肪組織是內分泌器官，可以分泌包括腫瘤壞死因子α（TNFα），白介素1β（IL-1β）和白介素6（IL-6）等多種炎癥因子。這些炎癥因子可誘發脂肪細胞內的炎癥反應以及相關脂肪因子的分泌紊亂，從而影響自身及其他臟器組織的功能、臟器的微環境，參與或加速疾病的發生和發展。而PLIN1 作為脂肪細胞代謝相關蛋白，與炎癥因子關系緊密。研究表明，TNFα可降低PLIN1 mRNA 含量，從而降低cAMP 的水平，誘導TAG 的水解[48]；IL-6 可刺激脂肪細胞脂肪分解，PLIN1 的表達水平顯著下降，并導致肥胖和糖尿病患者的胰島素抵抗[49]。與此相對應，過表達PLIN1 也可以抑制相關炎癥信號通路的激活，使TNFα、IL-1β和IL-6 等炎性因子表達量下降，起到抗炎作用[50]；而PLIN1 缺乏會促進脂肪組織中的炎癥反應和脂解作用，從而導致胰島素抵抗，脂肪代謝維持困難，代謝穩態失衡[51]。

PLIN1 雙向調控脂解功能的分子機制在哺乳動物中已經研究的比較透徹。在基礎（或進食）條件下，PLIN1 附于脂滴表面形成屏障，使得ATGL 和HSL 與它們的脂質底物隔離，在胞質中處于游離狀態。同時，PLIN1 還會與ATGL 的激活劑ABHD5（也稱CGI-58）在脂滴表面結合，阻止ABHD5 與ATGL 的相互作用，限制了ATGL 的脂解活性[15]。因此，在基礎條件下，PLIN1 有效地保護了脂滴中的TAG，使其不被脂解酶脂解，脂解作用受到抑制（圖3-A）。

2.2 調節脂滴大小 有研究表明，PLIN1 在成熟的脂肪細胞中大量表達，而PLIN2 主要存在于含小脂滴的未成熟前脂肪細胞中；并且在分化為成熟脂肪細胞的過程中，脂滴顆粒中的PLIN2 逐漸被PLIN1 替代，說明PLIN1 可能參與了大脂滴的形成[19]。

星點設計-效應面法優化山茱萸總環烯醚萜苷脂質體的制備工藝 …………………………………………… 蘇艷瑩等（19）：2612

4.3 PLIN1 與遺傳性脂肪營養不良 人在PLIN1 羧基末端中的移碼突變會引起脂肪營養不良。研究發現，在人類家族性部分脂肪營養不良（FPLD）的新亞型中，PLIN1 的羧基末端存在3 個獨立的雜合移碼突變（398fs、404fs、439fs）[56-58]。398fs 和404fs 位 于PLIN1a 的CGI-58 結 合區內，均與來自3 個家庭的6 名患者的部分脂肪代謝異常、肝脂肪變性、血脂異常和胰島素抵抗相關[56-57]，這些患者的WAT 組織學分析顯示，脂肪細胞變小、巨噬細胞浸潤和纖維化增加。體外機理研究表明，由于結合和穩定CGI-58 的能力降低，這兩種突變均不能抑制基礎脂解。其原因可能是這些突變使得患者的脂肪細胞中ATGL–CGI-58–LD 相互作用和激活增強，從而導致基礎脂解水平升高。

與398fs、404fs 不同，439fs 位于CGI-58 結合區之外。盡管PLIN1a 的439fs 突變體能夠結合并穩定CGI-58，但仍不能抑制體外培養細胞中的基礎脂解，這可能是439fs 突變體PLIN1a 不如野生型PLIN1a 穩定的原因所致[58]。此外，來自439fs 患者的WAT 活檢顯示，PLIN1a 水平降低的同時PLIN2 水平升高，說明PLIN2 對減少的PLIN1a 的補償可能是導致這些患者基礎脂解升高的部分原因[58]。

選取2014年3月至2017年3月在本院接受治療的結腸癌患者103例，將患者隨機分為兩組：實驗組51例(完整結腸系膜切除術)，對照組52例(傳統根治術)。

與Plin1-/-小鼠相比，這些患有PLIN1 雜合突變的患者表現出更強的全身表型缺陷，這反映了WAT 代謝或適應性補償機制可能存在物種差異，或兩者都有。這些研究為PLIN1 在脂肪組織的脂質存儲中的關鍵作用提供了有力證據。

5 展 望

PAT 家族蛋白是一個進化上古老的家族，其特征是N-末端PAT 結構域和11-mer 重復序列，但C-末端差異大，使得PLINs 具有獨特的功能特性。盡管PLINs與脂滴表面的精確相互作用仍然未知，但脂滴定位離不開PAT 結構域和11-mer 區域，同時也不能忽略C-末端區域的作用，并且脂質核心、單層磷脂和脂滴上其他蛋白質分子的性質也會對其有所影響。PLINs 究竟如何靶向脂滴，目前仍然未知，但PLINs 之間高分辨率三維結構的比較分析將有利于揭示PLIN1 與脂滴之間的物理相互作用。

雖然已知Fsp27 是脂滴融合的必要條件，PLIN1可與其相互作用共同促進脂滴的融合，但仍不足以解釋脂肪細胞中大脂滴是如何形成的。與Fsp27 相互作用的是PLIN1 的哪一種蛋白亞型，脂滴融合是否有其他潛在成分發揮作用，是否有其他細胞途徑促進脂滴融合，仍需繼續探究。此外，關于PLIN1 的不同蛋白亞型鮮有報道，其表達規律和脂滴定位是否有所不同，在調控脂解中所起的功能是否存在差異，需要進一步深入研究。

肥胖對機體健康有嚴重影響，不僅限于胰島素抵抗、糖尿病和冠心病。探究PLIN1 的表達與肥胖之間的潛在聯系，重視Plin1基因多態性對肥胖的影響，將對研究肥胖的發生發展，以及針對性的肥胖預防和治療具有重要意義和應用價值。PLIN1 是抑制脂肪組織炎癥和胰島素抵抗的關鍵調節劑，說明PLIN1 介導的脂質代謝可能是治療炎癥相關的代謝性疾病以及脂質失調的潛在靶標。此外，人PLIN1 的突變及其造成的遺傳性脂肪營養不良突顯了PLIN1 在全身能量穩態中的臨床意義。針對PLIN1 功能、調控脂解分子機制的深入探究，將有助于解決肥胖、炎癥反應、脂肪營養不良等相關領域的難題。