Gaussian軟件在動物醫學專業藥物化學教學中的應用

摘要 藥物化學是建立在化學和生物學基礎上，主要是設計開發化學性藥物的學科，是動物醫學專業重要的基礎課程。隨著計算機科學的發展，計算化學在藥物開發與研究中扮演著越來越重要的角色。Gaussian目前是國際上使用最普遍、應用范圍最廣的化學計算軟件，將其引入動物醫學專業藥物化學教學中，不僅能夠加深學生對藥物結構、作用機制、構效關系的理解，而且能輔助學生思考和設計藥物結構的優化方案，鍛煉邏輯思維、培養創新能力，從而提高教學質量。以經典抗菌藥物磺胺為實例，通過Gaussian軟件計算獲取分子參數并采用Gauss View進行展示，闡明Gaussian軟件在藥物化學教學中的應用實踐。

關鍵詞 動物醫學;藥物化學;計算化學;Gaussian軟件;教學

中圖分類號 S-01.文獻標識碼 A

文章編號 0517-6611（2021）02-0277-03

doi：10.3969/j.issn.0517-6611.2021.02.072

開放科學（資源服務）標識碼（OSID）：

Application of Gaussian Software in the Teaching of Medicinal Chemistry in Veterinary Medicine Specialty

WANG Zhanhui （College of Veterinary Medicine，China Agricultural University，Beijing 100193）

Abstract Medicinal chemistry is a vital foundation course in veterinary medicine specialty，based on chemistry and biology，which mainly focuses on designing and discovering novel drugs.With the advancements of computer science，computational chemistry is playing an increasingly important role in drug development and research.Gaussian is the most widelyused chemical calculation software in the world.The introduction of Gaussian in the teaching of medicinal chemistry in veterinary medicine specialty can not only help students understand the structure，structureactivity relationship and mechanism of drugs deeper，but it can also assist students to think and design the optimization scheme of drug structure，so as to exercise logical thinking，cultivate innovation ability and improve the teaching quality.This article took the classic antibacterial drug sulfanilamide（SN） as an example to obtain molecular parameters through Gaussian calculations ，and used Gauss View to display them，and illustrated the application of Gaussian software in theteaching of medicinal chemistry.

Key words Veterinary medicine;Medicinal chemistry;Calculation chemistry;Gaussian software;Teaching

藥物化學是動物醫學專業的基礎課程之一，在該專業大學生知識體系構建中占有重要地位，是利用化學的概念和方法發現、開發、優化藥物，從分子水平上研究藥物分子與機體細胞（生物大分子）之間相互作用規律的一門學科。構效關系是藥物化學的主要研究內容之一，指的是藥物的化學結構與其生理活性之間的關系。隨著計算機技術的發展，以計算機輔助的定量構效關系（quantitative structureactivity relationship，QSAR）成為該領域研究的主要方向，同時也成為合理藥物設計的重要輔助手段[1-2]。QSAR是指以數學和統計學手段來研究藥物分子的理化參數、結構參數與其藥理活性之間的定量關系[3]。常用的參數有立體參數、幾何參數、電性參數、拓撲參數等，這些參數的獲取需要對藥物分子進行化學計算。Gaussian是目前國際上使用最普遍、應用范圍最廣泛的量子化學計算軟件，為目前藥物的合理設計提供了極大便利。將Gaussian軟件應用到動物醫學專業的藥物化學教學實踐中，有助于動物醫學專業學生深入了解及探究藥物構效關系、作用機制以及新藥開發等內容。

1 Gaussian軟件簡介

Gaussian是最早、最著名的量子化學計算程序之一，由1998年諾貝爾獎獲得者John A.Pople于1970年主導開發。Gaussian軟件支持各種類型的從頭算法、半經驗算法和密度泛函計算，是一個功能強大的量子化學計算軟件包，國際上超過90%的量化研究者使用。目前最新的軟件版本Gaussian 16，可以通過計算得到藥物分子的能量和結構、原子電荷和電勢分布、過渡態的能量和結構、分子軌道、分子偶極矩等多種信息。Gauss View可用于分子建模，查看計算數據（能量、優化過程、分子振動、電荷分布等），繪制函數等值面、紅外光譜、拉曼光譜、核磁共振譜等。在Gauss View的輔助下，Gaussian可對藥物研發的各個階段進行解釋、預測和設計，極大提高了藥物化學研究的效率，促進了藥物化學的發展。筆者以經典抗菌藥物磺胺（sulfanilamide，SN）為實例，通過Gaussian軟件計算獲取分子參數并采用Gauss View進行展示，闡明Gaussian軟件在藥物化學教學中的應用實踐。

2 Gaussian軟件在動物醫學專業藥物化學教學中的應用實例

磺胺類藥物是一類具有對氨基苯磺酰胺結構的化學合成抗菌藥。由于其具有抗菌譜較廣、性質穩定、品種較多、使用方便、價格低廉等優點，被廣泛用于畜牧養殖業中，來預防和治療感染性疾病?；前奉愃幬锸莿游镝t學專業藥物化學重點講述的抗菌藥物。

2.1 獲取SN分子的最低能量三維構象及立體參數 使用M06-2X理論方法結合TZVP基組[4-5]，向Gaussian提交任務，首先對SN分子進行能量最小計算。計算結束后，在Gauss View中打開計算結果文件即可獲得SN分子的三維最低能量構象（圖1），即在自然界中最穩定的狀態。通過Gauss View可以清晰地觀察SN各個原子之間位置的相互關系。對于初學者而言，上述構型能夠使量子力學中提到的微觀不可見的抽象知識形象生動地呈現在學生的視野中，加深學生對藥物分子結構的理解。如表1所示，通過Gauss View的測量工具可獲得SN分子中關鍵原子的鍵長、鍵角和二面角等立體參數，從而可以更精確地描述SN分子的空間構型。此外，結合Multiwfn程序[6]還可以提取分子量、分子表面積、分子體積等結構參數。在藥物設計的過程中，這些詳細的立體參數對藥物的性質具備重要意義，通過Gaussian軟件可將課堂上經常展示的藥物分子二維結構轉換為三維結構，直觀地進行對比，解決學生無法理解藥物立體結構特征的問題，提高課堂教學效率。

2.2 輔助藥物分子前線軌道分析 分子軌道理論是當代化學鍵理論中最重要的部分，分子軌道的求解和討論也是量子化學的重要內容，分子軌道圖形的繪制和解釋則是理解化學鍵和藥物分子的物理化學性質的重要手段[7]。與查看藥物分子的最低能量構象相似，將Gaussian計算后的結果文件在Gauss View中打開，即可觀看各個軌道的信息。圖2展示了SN分子的最高占據分子軌道（the highest occupied molecular orbital，HOMO）和最低未占據分子軌道（the lowest unoccupied molecular orbital，LUMO）圖形。HOMO是指在已占據電子的

分子軌道中能量最高的分子軌道，相應能量稱為最高占有軌道能量（EHOMO）。類似地，LUMO是指在未被電子占據的分子軌道中能量最低的分子軌道，對應的能量稱為最低空軌道能量（ELUMO），HOMO與LUMO之間的能量差為ΔELH。根據分子軌道理論，前線軌道（HOMO 和LUMO）對藥物分子的生理活性影響較大，HOMO軌道的能量越高，越容易釋放電子，LUMO軌道的能量越低，越容易接受電子。例如，磺胺類藥物作用過程屬于氧化還原，與電子的躍遷程度緊密相關，ΔELH的大小可以體現其藥理活性的強弱。在藥物化學的教學中，引入此概念可使學生對藥理活性形成定量概念，更加深入了解藥物可能的作用機制，而多媒體教學常使用的靜態平面PPT容易導致學生難以理解藥物的作用機理，產生畏懼厭學情緒。

2.3 分子表面靜電勢分布與原子電荷分布研究

藥物分子的靜電勢（electrostatic potential，ESP）是指將電荷由無窮遠處移動到該點所做的功。藥物分子中電荷的不均衡分布可體現在分子表面的靜電勢分布上，對藥物分子表面靜電勢分布特征進行表征，可對藥物分子的極性進行衡量[8]。靜電勢對于考察分子間靜電相互作用、預測反應位點、預測分子性質等方面具有重要意義，在教學中通過Gaussian軟件引入藥物分子靜電勢的概念，能比傳統教學更生動、直觀地將知識灌輸到學生的頭腦中，大大提高了教學效果及學生的主動性。如圖3a所示，Gauss View可以展示分子表面的靜電勢填色等值圖，不同表面區域靜電勢大小通過不同顏色展現，使藥物分子表面上靜電勢的分布一目了然。此外，結合免費的波函數分析軟件Multiwfn[6]，將高斯計算得到的.fchk文件導入，可以獲得各項分子表面靜電勢參數，包括分子極性指數（molecular polarity index，MPI）、分子極性表面積（polar surface area，PSA）、分子表面最負的靜電勢（the most negative electrostatic potential on the molecular surface，V smin）、分子表面最正的靜電勢（the most positive electrostatic potential on the molecular surface，V smax）以及分子表面靜電勢的平均值（average value of electrostatic potential on the molecular surface，s）等。MPI是一個體現分子表面靜電勢分布均勻度的參數，MPI越大，表明靜電勢分布越不均勻。因為體系電荷分布不均勻性是分子極性的體現，分布越不均勻就越會導致分子表面靜電勢出現很正或很負的區域，從而使得MPI較大。由此可見，MPI越大，分子的整體極性就越大。分子極性表面積是指靜電勢絕對值大于41.86 kJ/mol的面積，因為非極性分子的范德華表面上的靜電勢絕對值一般不會超過這個范圍。對于中性分子，分子極性表面積占總表面積的比例越大，分子的極性越大。另外，Vsmin和Vsmax體現了一個分子靜電氫鍵貢獻大小，Vsmin反映分子接受質子形成氫鍵的能力（氫鍵堿度），其值越小，接受質子形成氫鍵的能力就越強，親水性越好。Vsmax反映分子的給質子能力（氫鍵酸度），其值越大，給質子能力越強，親水性越好。這些參數對于評價藥物分子的極性以及疏水性具有重要意義，學生通過計算可以直觀地進行比較，為理解藥物性質以及設計新藥提供定量研究手段。

原子電荷（Mulliken charge on atom，Q）是將電荷假定在核中心，不占據任何體積，原子電荷分布是對化學體系中電子分布的重要描述，用以簡便地描述體系中分子的極性、靜電相互作用等與電子分布相關的物理、化學概念[9]。此外，原子電荷可作為分子描述符用于藥物的虛擬篩選、在分子對接模擬中用于描述分子間的靜電作用。通過Gaussian獲得藥物分子的這些電性參數，將進一步加深學生對藥物分子的原子電荷對藥物活性影響的理解，豐富教學內容。

49卷2期王戰輝 Gaussian軟件在動物醫學專業藥物化學教學中的應用

2.4 其他應用

Gaussian除了可獲得藥物分子結構與參數外，還可以得到分子能量、分子密度、偶極矩、極性表面積等重要分子參數。這些分子參數對其藥理活性都有一定程度的影響，理解這些參數的意義有助于學生全面、深入、定量理解藥物分子的作用機制。比如偶極矩（dipole moment，μ）是指藥物分子正、負電荷中心間的距離d和電荷中心所帶電量q的乘積，它可用于判斷藥物分子構型，是判斷藥物性質的重要參數之一，可使藥物分子的微觀結構與宏觀性能間建立聯系[10]。此外，Gaussian還可以模擬藥物分子的紅外光譜和拉曼光譜來分析藥物分子的結構。在藥物分子中，組成化學鍵或官能團的原子處于不斷振動的狀態，當光照射藥物分子時分子中的化學鍵或官能團可發生振動吸收，不同的化學鍵或官能團吸收頻率不同，在光譜上處于不同位置，從而可以獲得藥物分子中含有何種化學鍵或官能團的信息。Gaussian則可以通過計算物質的振動能級和頻率來預測某一物質的吸收光譜。在實際應用中，紅外光譜和拉曼光譜操作復雜技術要求較高，而且設備昂貴，維護不便。因此，用Gaussian模擬來替代實驗可以節約實驗成本，節省時間，也有助于學生更全面地理解化合物的結構特征。

3 結論

在動物醫學專業的藥物化學教學中存在教學體系復雜、教學方式單一、教學效率不高、抽象性強等特點，造成學生理解難度大、學習主動性不高。針對上述問題，將Gaussian軟件引入到藥物化學教學中，利用Gaussian軟件強大的計算、展示功能，可讓學生從三維立體角度、定量地理解藥物分子的構效關系，使教學內容更加形象直觀，將復雜問題簡單化，將抽象理論形象化，幫助學生鞏固專業知識，提高教學效率。

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