從腸道菌群角度探討益生元食品干預血脂異常研究概況

周穎 陳民

摘要：血脂異常，作為動脈粥樣硬化最緊要風險要素之一，與心腦血管病癥息息相關，嚴重威脅人類生存質量。根據現有記載和研究，菊粉類果聚糖具有改善高脂血癥的功效，但因其機理相對復雜暫未有明確論述，故針對菊粉類果聚糖對高脂血癥的調控作用及機理進行了如下探討。

關鍵詞：血脂異常;健脾化痰;腸道菌群;益生元;菊粉類果聚糖

中圖分類號：R589.2 文獻標志碼：A 文章編號：1007-2349（2021）04-0088-04

高脂血癥，是我國經濟和社會發展進步以來逐步成為國民常見而往往忽視或輕視的代謝疾病之一。然而，血脂異常時常與糖尿病、高血壓、吸煙史等心血管危險因素相互作用，并且是動脈粥樣硬化的重要元兇，從而大大增加了心腦血管疾病的發生率和死亡率，威脅人類健康生活質量水平。而腸道菌群，這一目前尚在研究的新興項目，或許可以從另一角度幫助人們解決被高脂血癥所困擾的患者及研究人員的問題。

1 西醫關于高脂血癥的機制研究

高脂血癥（dyslipidemia）又被稱之為血脂異常，是脂肪在代謝和運行過程中出現的異常表現，一般來說是指血漿中甘油三酯（TG）和（或）膽固醇（TC）的升高，其中也包含了高密度脂蛋白膽固醇（HDL）的降低[1]。介于脂質基本不溶于水，其在血漿中會憑借與蛋白質聯結的方式以脂脂蛋白的形式存在，所以，血脂異常又被稱之為脂蛋白異常血癥（dyslipoproteinemia）。作為動脈粥樣硬化的重要危險要素之一，血脂異常往往與高血壓、糖尿病、吸煙等其他心血管風險因素相互作用，使心腦血管疾病的發生率和死亡率大幅度升高。而且高脂血癥往往沒有明顯自覺癥狀，是動脈粥樣硬化最關鍵的風險要素，而因此引發的心腦血管疾病是健康的第一大兇手[2]。根據大量臨床數據證實，動脈粥樣硬化在人體內最常表現為高膽固醇血癥，而其中高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C，即ɑ脂蛋白）減低，相應的載脂蛋白A（apoA）降低;總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C，即β脂蛋白）、甘油三酯（TG）或極低密度脂蛋白膽固醇（VDLD-C，即前β脂蛋白）增高，相應的載脂蛋白B（apoB）升高，以上均被認為是危險要素[3]。脂蛋白代謝經過相對而言較為復雜，無論任何因素，如果能夠導致脂質攝入途徑、脂蛋白制作合成、代謝過程中關鍵酶變異或降解過程中受體通路受阻等，均可能導致高脂血癥的產生。人體內的脂蛋白一般有兩種代謝過程：內源性代謝途徑是指經由肝細胞合成的極低密度脂蛋白膽固醇轉變為中密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇，并被肝臟或腎臟腸道等其他器官代謝的途徑;外源性代謝過程是指經由消化道攝入食物中的甘油三酯及膽固醇在小腸中制作合成乳糜顆粒（CM）及其進一步的代謝途徑。除此之外，人體內還擁有一個途徑叫做膽固醇逆轉運，即將膽固醇從體內分布的器官和血液中再次轉運回到肝臟進行進一步的代謝以及再循環[4]。膽固醇分為外源性膽固醇（食物攝取）和內源性膽固醇，其中內源性膽固醇是由乙酸構成，通常在肝細胞和小腸中制作合成，而合成膽固醇的基質乙酰輔酶A由人體中的生命活動物質如脂肪酸、碳水化合物、蛋白質代謝產生，并且被3羥基-3甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶將其催化的合成過程。人體循環中膽固醇的布輸包括參與細胞膜的形成，參與類固醇激素的產生并合成膽酸鹽以及維生素D，并被儲存于人體組織等。而有生成過多未被及時利用的膽固醇和膽酸鹽會被排入腸道，可經腸-肝循環再次吸收至肝臟中被再次使用。而未被腸-肝循環再次吸收的剩余膽固醇將會在小腸的下段被轉化為類固醇，最終與其他廢物形成糞便排出體外。因此學者和廣大醫生患者的共識中，降低腸-肝循環再次吸收的剩余膽固醇或者增加腸道中類固醇的轉化率是改善和治療血脂異常的一條有效道路。

2 中醫關于高脂血癥的機制研究

雖然在我國古代醫書中并沒有明確的關于血脂異常的直接描述，但是通常認為“膏”“肥”“痰濁”“脂”等接近于現代醫學中的血脂異常的定義。大多中醫學者也認為脾虛痰濁，膏脂轉輸障礙是血脂異常的關鍵病機[5]。“人受氣于谷，谷入于胃，以傳于肺，五臟六腑，皆以受氣，其清者為營，濁者為衛”，《靈樞·營衛生會》原文中闡述了周身精氣源自脾胃的受納、運化和輸布。《靈樞·五癃津液別》中亦云，“五谷之津液和合而為膏者，內滲于骨空，補益腦髓，而下流于陰股”，提出膏脂源于脾胃受納的五谷津液的理論。《素問.通評虛實論》篇中也表達過同種觀點，“甘肥貴人，則膏粱之疾也。”，即指出過食肥甘厚味，膏脂攝入過度導致脾胃運化失司，積聚成痰濁。《脾胃論》中論述“不能食或少食而肥，雖肥而四肢不舉”，張景岳關于脾氣虛導致生痰也有“正以脾氣愈虛，則全不能化，而水液盡為痰也”。古代醫學典籍及醫學大家均闡述了本虛標實為肥胖的病因及病理機制，脾虛為本，痰濁為標，脾氣的盛衰虛實決定了肥胖的病因病機。常人若素體脾虛或不擅保養以至脾失健運，佐以平素喜食厚味肥甘等精饈，喜靜惡勞，便會導致血脂異常的癥狀。而大腸作為“傳道之官，變化出焉”，將被小腸傳導之下的糟粕和未吸收的精微物質再次進行清濁的分辨和過濾，其清者，為營養和水，即中醫所說的“津液”，因此大腸主司津液的運化布輸。一旦大腸的生理功能出現異常，津液的傳導也隨之出現變化，不論津液停滯或是消弭，都最終促成了“痰濁”的生成。且肺與大腸相表里，肺部作為生痰之源，與肺息息相關的大腸對于痰的生成與轉化方面也承擔著重要的職責。

3 腸道菌群和益生元在高脂血癥中的應用

數以萬計的微生物在人體中共同生存，尤其在腸道中更是繁盛，這些微生物參與我們對食物的吸收和利用，我們稱其為腸道菌群。一個正常人腸道內腸道菌群可達到1013個菌種，其數目超過體內自身細胞數量的十倍。人體的生長代謝不僅僅受控于自身基因，寄生體內的腸道菌群的遺傳信息也擁有著重要作用，有些學者甚至將其看作是人體器官之一，并提出通過改變腸道菌群的遺傳基因進而對人體一部分疾病進行防治。腸道菌群菌種近五百種，其中乳桿菌屬、擬桿菌屬、雙歧桿菌屬等對于人體正常生命活動有促進作用，通常被稱為有益菌屬。近年來，越來越多學者熱衷探索腸道菌群和高脂血癥的聯系，并取得了一定進展。Velagapudi通過小鼠實驗驗證了腸道菌群不單對宿主的能量能量儲存、釋放、轉移和利用產生影響和改變，還改變了宿主的血脂情況[6];而Cani等[7]則提出高脂飲食降低腸道菌群中有益菌的數量進而破壞腸道菌群的正常結構和腸道通透性。關于益生元的概念，最早在1995年被Gibson等學者發現，并經過進一步研究探討，最終在2017年的國際益生菌與益生元科學聯合會（International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics，ISAPP）會議上完善該概念;益生元，一類被宿主體內微生物選擇性地利用并對宿主自身有健康作用的物質[8]。而在眾多益生元中，菊粉型果聚糖這類不被人體消化的短鏈多糖型益生元是研究最為頻繁和熱烈的益生元之一，其既可以通過選擇性的促進雙歧桿菌和乳酸桿菌的增值抑制有害菌的數量從而調節腸道菌群[9]，還能夠以其可溶性膳食纖維的特性增加糞便的持水性和容量進而改善排便情況[10]。目前對于菊粉對血脂代謝的調節作用，相關的試驗及研究尚未得到明確結論，但有部分動物試驗證明了菊粉類果聚糖具有降低甘油三酯的作用[11-13]，而國內也有學者涉獵益生元食品藥品對人類血脂異常的實驗研究[14-16]，因此可以展望，日后研究可以以脾虛痰濁型血脂異常型患者為試驗目標人群，探討菊粉類益生元食品對脾虛痰濁型血脂異常的影響及其機制的研究，為其更好的開發利用提供理論基礎。

4 益生元食品干預脾虛痰濁型血脂異常的機制探討

基于“以脾論治”血脂異常理論，本次研究將通過檢測藥物激活膽X受體（LRX）表達基因ABCA1，觀察膽固醇變化，進而反映機體血脂情況，并通過檢測腸道菌群中的部分桿菌，尋找益生元食品干預過程中機體有效指標且與血脂異常的聯系。在脾虛狀態下，腸道內各菌群的功能和結構均發生了改變，調節藥物激活膽X受體（LXR）目標基因ABCA1及卵磷脂膽固醇脂酰轉移酶 LCAT的表達影響TMA/FMO3/TMAO信號通路，進而影響膽固醇（TC）質量與功能，最終會阻礙和干擾膽固醇逆轉運（RCT）過程。其中，脾失健運/腸道菌群異常是脾虛膏脂轉輸障礙的關鍵環節，ABCA1及LCAT是腸道菌群異常影響TC的關鍵分子，TMA/FMO3/TMAO信號通路為關鍵環節。RCT是機體維持脂質代謝平衡的主要途徑，肝臟作為參與RCT的重要器官，可把體內膽固醇轉化為膽汁酸并的形式將其排出體外，保證機體正常的脂質代謝經過。膽固醇外流是RCT起始階段，首先ATP結合盒轉運體A1（ABCA1）可介導細胞內磷脂流出，而后與載脂蛋白A1（ApoA1）結合形成磷脂-ApoA1復合物，該復合物可捕獲細胞內通過擴散作用流出膽固醇，進而形成前β高密度脂蛋白，在LCAT的作用下，將其轉變為富含膽固醇酯的球狀、成熟的高密度脂蛋白（HDL），進而促進HDL攜帶外周組織中剩余的膽固醇隨血液系統轉運至肝臟。相關研究指出，FMO3刺激巨噬細胞RCT的途徑為激活肝臟X受體（LXR），并從達到平衡膽固醇的目的。相反，FMO3的去除則加重肝臟內質網應激反應和部分炎癥，降低肝氧膽固醇水平和隨后的LXR激活水平。因此，FMO3被認為是肝膽固醇和甘油三酯的代謝、炎癥和ER應激的中心[17]。這些研究表明代謝脂類的關鍵途徑為通過腸道菌群對TMA/FMO3/TMAO途徑的驅動。健脾祛痰法可通過恢復腸道菌群的結構和功能，改善TC質量與功能，糾正RCT過程，調節脂質代謝。研究發現腸道微生物群可將膽堿類物質分解為三甲胺（TMA），經腸道吸收回血液并進一步進入肝臟后，TMA在黃素單氧酶（FMO3）的作用下形成為氧化三甲胺（TMAO），而TMAO可促進人動脈粥樣硬化斑塊形成。因此維持腸道菌群穩定以糾正腸道菌群失調必然成為預防和治療動脈粥樣硬化的新方向。我們推測腸道菌群失調與脾虛膏脂轉輸障礙之間有著必然聯系。隨著社會的發展和經濟的進步，溫飽已遠遠不再是我國居民所追求的生活水平，健解決亞健康狀態和防治疾病逐漸成為新 的生存目標。科學知識的進步和對健康的渴望使得大家對益生元食品等能夠協助機體穩步維系正常機能的新生代醫療保健產品的接受度和受歡迎程度也在日趨增高。因此可以預測今后研究方向將會以脾虛痰濁高脂血癥人群為研究對象，以益生元食品為干預手段，探討脾虛痰濁、腸道菌群紊亂及高血脂癥三者在分子水平層面的相關性，初步評價健脾袪痰法對脾虛狀態下腸道菌群失調的調控療效，探討中醫食療治法以健脾祛痰干預血脂異常的作用及效應機制。

參考文獻：

[1]諸駿仁，高潤霖，趙水平，等.中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）[J].中華心血管病雜志，2016，44（10）：833-853.

[2]2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治專家建議[J].全科醫學臨床與教育，2015，13（1）：3-10.

[3] 陳濤，袁祖貽.《2016年歐洲心臟病學會/歐洲動脈粥樣硬化學會血脂異常管理指南》解讀[J].中國介入心臟病學雜志，2016，24（11）：616-618.

[4] 賴平.脂質在動脈粥樣硬化早期病理變化過程中作用的研究進展[J].贛南醫學院學報，2017，37（6）：995-1000.

[5]邢祝喬，朱翠玲.中醫藥防治高脂血癥研究進展[J].中國中醫藥現代遠程教育，2017，15（5）：150-152.

[6]Velagapudi VR，Hezaveh R，Reigstad CS，et al.The gut microbiota modulates host energy and lipid metabolism in mice[J].J Lipid Res，2010，51（5）：1101-1112.

[7]Cani PD，Bibiloni R，Knauf C，et al.Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia-induced inflammation in high-fat diet-induced obesity and diabetes in mice[J].Diabetes，2008，57（6）：1470-1481.

[8]Gibson G R，Hutkins R，Sanders M E，er al.Expert consensus document：The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics（ISAPP）consensus statement on the definition and scope of prebiotics[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2017，14（8）：491-502.

[9]Roberfroid M B.Inulin-type fructans：functional food ingerdients[J].J NUTR，2007，137（11 Suppl）：2493S-2502S.

[10]Yu T，Zheng Y P，Tan J C，et al.Effects of Prebiotics and Synbiotics on Functional Cinstipation[J].Am J Med Sci，2017，353（3）：282-292.

[11]張澤生，趙春曉，陳曉強，等.四種益生元聚糖對高脂血癥倉鼠血脂的影響[J].食品研究與開發，2013，34（8）：93-109.

[12]張璐.高脂飲食中添加菊粉對小鼠腸道菌群及其代謝產物的影響[D].北京：清華大學，2017：1-20.

[13]王娟.菊粉對代謝綜合征大鼠模型肝臟PI3K通路表達的影響[D].蘭州：甘肅中醫藥大學，2018：8-17.

[14]陳蕾.苦蕎對腸道菌群影響的研究[D].上海師范大學，2016：5-9.

[14]羅月梅.菊粉類果聚糖對腸道菌群影響的隨機對照臨床研究[D].廣州：南方醫科大學，2018：12-15.

[15]段夢晨，王旭，胡佳亮，等.基于代謝組學的菊粉改善脂質代謝紊亂的機制研究[J].上海中醫藥大學學報，2019，33（2）：80-85.

[17]Manya Warrier，Diana M.Shih，...，Ryan E.Temel，J.Mark Brown，The TMAO-Generating Enzyme FlavinMonooxygenase 3 Is a Central Regulator ofCholesterol Balance[J]Warrier et al.，2015，Cell Reports 10，326-338.

（收稿日期：2020-12-07）