復(fù)方龍血竭口腔潰瘍雙層膜的制備及藥效學(xué)初步研究

彭霜 李江 付鵬 鄒昱蕾 陳凌云 張韶湘

摘要：目的 制備復(fù)方龍血竭口腔潰瘍雙層膜并對該制劑進(jìn)行藥效學(xué)初步研究，為該方進(jìn)一步研究提供參考。方法 采用單因素試驗(yàn)和L9（33）正交試驗(yàn)，優(yōu)選最佳成膜處方，用勻漿流延成膜法制成復(fù)方龍血竭口腔潰瘍雙層膜，并對所制膜劑進(jìn)行藥效學(xué)初步研究。結(jié)果 以2.5%乙基纖維素乙醇溶液作為空白隔離層成膜液，2.0%殼聚糖溶液和3.5%明膠-蘆薈多糖溶液以2∶1配比混合作為藥膜層，所制膜劑性狀，工藝穩(wěn)定。所制膜劑對大鼠口腔黏膜潰瘍模型具有較好的治療效果，愈合率較高。結(jié)論 復(fù)方龍血竭口腔潰瘍雙層膜的處方設(shè)計合理，制備工藝穩(wěn)定可靠，所制膜劑對口腔潰瘍具有較好的治療效果。

關(guān)鍵詞：復(fù)方龍血竭口腔潰瘍雙層膜;口腔潰瘍;制備工藝;藥效學(xué)

中圖分類號：R285.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1007-2349（2021）04-0073-08

復(fù)發(fā)性口腔潰瘍（Recurrent Aphthous Ulcer，RAU）又稱為復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍，是口腔黏膜常見的疾病，目前，復(fù)發(fā)性口腔潰瘍發(fā)病機(jī)制尚且不明確。研究發(fā)現(xiàn)有10%～25%的人患病，特定人群患病率高達(dá)50%。RAU發(fā)病部位多為口腔黏膜，唇、頰及舌緣側(cè)黏膜[1]。此病具有復(fù)發(fā)性、周期性、自愈性等特點(diǎn)[2-3]。有研究表明[4-10]：復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的發(fā)病機(jī)制與精神心理因素、飲食因素、免疫因素、遺傳因素、口腔衛(wèi)生因素、細(xì)菌因素等有關(guān)。其治療方法主要有中醫(yī)治療、西醫(yī)治療、中西醫(yī)結(jié)合治療和其他治療，以局部治療為主。

“復(fù)方龍血竭”[11-12]處方來源于云南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院（昆明市中醫(yī)醫(yī)院）經(jīng)驗(yàn)方，由龍血竭、黃連、冰片組成，該方長期應(yīng)用于臨床，將復(fù)方藥粉用水或醋調(diào)敷于口腔潰瘍處，對于各種原因所致口腔潰瘍具有良好的治療效果[13]。但是使用過程中存在用藥劑量難以控制，藥物不易附著、藥物味道極苦患者接受度差等問題，在一定程度上限制了該處方的合理化應(yīng)用，為了解決以上問題，本實(shí)驗(yàn)將其制成由空白隔離層和藥膜層復(fù)合而成的雙層膜劑，并對其藥效學(xué)進(jìn)行了初步研究。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 CP124 C-電子天平（上海精密儀器儀表有限公司）;分析天平（型號：AB265-SMETTLER TOLEDO，0.00001 g）;KMDOS-SK250H超聲儀（上?？茖?dǎo)超聲儀器有限公司）;DK-98-IIA型雙列八孔電熱恒溫水浴鍋（天津市泰斯特儀器有限公司）、GZX-9070MBE型電熱鼓風(fēng)干燥箱（上海博迅實(shí)業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠）;1mL一次性使用無菌注射器（帶針）（陜西龍康鑫醫(yī)療器械有限公司）、燒杯、手術(shù)剪、解剖刀、10 mL離心管。玻璃板（10 cm×10 cm）;燒杯。

1.2 試藥 龍血竭、黃連、冰片均由昆明市中醫(yī)醫(yī)院提供;蘆薈多糖（西安百川生物科技有限公司，批號：BCSW171117-1）;明膠（天津市風(fēng)船化學(xué)試劑科技有限公司，批號：2091044）;殼聚糖（湖南新綠方藥業(yè)有限公司，批號：17042001）;乙基纖維素（山東赫達(dá)股份有限公司，批號：20178117）;甲醇、石油醚、二氯甲烷、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙醇均為分析純（天津市大茂化學(xué)試劑廠）;環(huán)己烷、正丁醇均為分析純（天津市風(fēng)船化學(xué)試劑科技有限公司）;冰乙酸（天津市致遠(yuǎn)化學(xué)試劑有限公司）、甘油（廣東光澤科技股份有限公司）;紫竹蜂膠口腔膜（華潤紫竹藥業(yè)有限公司，批號：24190710）;無水乙醇（天津市致遠(yuǎn)化學(xué)試劑有限公司）;甘油（廣東光華科技有限公司）;冰乙酸;10 %中性福爾馬林固定液;娃哈哈礦泉水。

1.3 實(shí)驗(yàn)動物 SD雄性大鼠（250～20）g（購自昆明醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心，SCXK（滇）2019-0002）。

2 膜劑的制備

2.1 空白隔離層的制備 根據(jù)實(shí)驗(yàn)前研究[11]配制質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2.5 %的乙基纖維素乙醇溶液用勻漿流延法倒在干凈的涂有少量液狀石蠟的玻璃板上，制得白色薄膜，通過考察所制薄膜具有良好的成膜性、均勻性、柔韌性，同時薄膜不溶于水和唾液，無粘附性及刺激性，具有良好的隔離性能，將其作為復(fù)方龍血竭口腔潰瘍膜的空白隔離膜層，如圖1。

2.2 膜劑的制備 通過考察，每1mL 95%乙醇溶液最多可溶解0.15 g復(fù)方藥粉，稱取復(fù)方龍血竭藥粉，加入95%乙醇溶液配制成0.15 g/mL的復(fù)方藥液，備用。稱取殼聚糖加入1.0冰醋酸配制殼聚糖膠體溶液，稱取明膠-蘆薈多糖加入水-甘油（1∶1）配制明膠-蘆薈多糖膠體溶液，將殼聚糖膠體溶液和明膠-蘆薈多糖膠體溶液混合均勻，加入復(fù)方藥液，用勻漿流延法[14]均勻涂鋪于空白隔離層上，即得，復(fù)方龍血竭口腔潰瘍雙層膜，如圖2，所制膜劑為紅棕色的復(fù)合膜劑，氣清香，味微苦。

2.2.1 膜劑成型工藝評價指標(biāo)

2.2.1.1 外觀評價[15] 對所制膜劑按以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行外觀評價，評價標(biāo)準(zhǔn)見表1。

綜合分析膜劑的成膜性、柔韌性、均勻性、脫膜性，給出0～10分的分?jǐn)?shù)。

2.2.1.2 粘力測試[11-14] 將膜劑放置于15°傾斜板上，用直徑為1 cm，質(zhì)量約為6.5 g的鋼球從距離傾斜板頂端5 cm處自由落下，記錄各實(shí)驗(yàn)組粘力測試中鋼球滾落所需時間。粘力測試評分=鋼球滾落時間/時間最小值。粘力評分越高，說明粘力越大。

2.2.1.3 溶解時間測試[11，14] 用裝有100 mL水的燒杯放在磁力攪拌器上，設(shè)置37 ℃恒溫水浴，取各組1 cm×1 cm的膜劑，分別用夾子固定在水浴中，設(shè)置轉(zhuǎn)速為100 r/min，記錄膜劑破碎或脫落的時間。參照（北京紫竹藥業(yè)）蜂膠口腔膜的溶解時間。溶解時間評分=15 min/膜劑溶解時間。

3個評價指標(biāo)（外觀評價、粘力測試、溶解時間測試）權(quán)重比為1∶1∶1，綜合評分=3個評價指標(biāo)之和。綜合評分越高，說明膜劑性能越好。

2.3 單因素試驗(yàn)

2.3.1 殼聚糖對藥膜層成型工藝的影響 稱取殼聚糖加入1.0 %的冰醋酸溶液制成不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)的殼聚糖溶液，制成藥膜，通過對不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)殼聚糖溶液所制得膜劑綜合評價，分析殼聚糖對膜成型工藝的影響。結(jié)果顯示殼聚糖質(zhì)量分?jǐn)?shù)越高，成膜時間越短，但是所制得藥膜質(zhì)量也相應(yīng)變差，當(dāng)殼聚糖質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2.0 %時，所得膜劑性能最好。

2.3.2 明膠-蘆薈多糖對藥膜層成型工藝的影響 稱取明膠和蘆薈多糖，分別配成2∶1、2.5∶1、3∶1的混合粉末，加入水-甘油（1∶1），配成不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)的溶液，80 ℃水浴不斷攪拌研磨成透明的膠狀溶液，趁熱加入到制好的2.0 %殼聚糖溶液中，與復(fù)方藥液混合，制成藥膜，對各組膜劑綜合評價，考察不同比例的明膠-蘆薈多糖的不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)對藥膜層成型工藝的影響。結(jié)果：質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3.5 %明膠-蘆薈多糖〗（2.5∶1）組所制藥膜外觀評分最高，所制膜劑性能最好。

2.3.3 載藥量對藥膜層成型工藝的考察 配制殼聚糖和明膠-蘆薈多糖混合溶液15 g，分別加入不同體積的0.15 g/mL復(fù)方藥液，用勻漿流延法倒在涂有液體石蠟的干凈玻璃板上，制成藥膜。并對藥膜進(jìn)行評價，考察載藥量對藥膜層成型工藝的影響。結(jié)果：每15 g的殼聚糖和明膠-蘆薈多糖混合膠體溶液溶液加入2 mL復(fù)方藥液，所制膜劑性能最好。

2.3.4 正交試驗(yàn) 在上述實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，以2.0 %殼聚糖（A）、3.5 %明膠-蘆薈多糖（2.5∶1）（B）、復(fù)方藥液（C）加入量為因素，設(shè)計L9（3）表考察殼聚糖、明膠-蘆薈多糖、復(fù)方藥液加入量，以優(yōu)化藥膜層成型工藝。

由表3正交試驗(yàn)及結(jié)果可知，A1、B1、C2均值最大，分別是10 g殼聚糖溶液、5 g明膠-蘆薈多糖（2.5∶1）溶液、2 mL復(fù)方藥液。說明10 g殼聚糖膠體溶液與5 g明膠-蘆薈多糖（2.5∶1）膠體溶液混勻加入2 mL復(fù)方藥液所制得的藥膜質(zhì)量最佳，所以該組合為藥膜層最佳成膜配方。

2.3.5正交試驗(yàn)驗(yàn)證 稱取乙基纖維素，加入無水乙醇，制成空白隔離層若干，備用;分別稱取3份殼聚糖、明膠、蘆薈多糖、復(fù)方藥粉按正交試驗(yàn)結(jié)果制備復(fù)方龍血竭口腔潰瘍膜。對所制藥膜進(jìn)行評價分析。

由表4正交試驗(yàn)驗(yàn)證結(jié)果可知，3組藥膜外觀評分均值為9.17，大于7.1，說明藥膜成膜成膜性能良好，質(zhì)量佳，綜合評分均值為19.051分，接近正交試驗(yàn)最佳評分，且3組藥膜綜合評分的RSD（%）值為0.294 %小于2 %，說明復(fù)方龍血竭口腔潰瘍膜成型工藝合理可行。

3 藥效學(xué)初步研究

3.1 大鼠口腔黏膜刺激性考察

3.1.1 方法 選用體重為（250±20）g的SD雄性大鼠9只，將大鼠隨機(jī)分成3組，每組3只，分別為藥膜（復(fù)方龍血竭口腔潰瘍膜）組，陰性（不含藥物的膜劑）對照組，正常對照組。藥膜組和陰性對照組在給藥時，先用10 %的水合氯醛溶液腹腔注射將其麻醉，剪0.5 cm×0.5 cm的膜貼在同一位置的口腔粘膜上，直到膜完全溶解。每日同一時間給藥1次，連續(xù)7 d，正常對照組不作任何處理。末次給藥1 h后處死大鼠，取出口腔黏膜。（1）肉眼觀察有無充血、腫脹現(xiàn)象。因目前沒有明確的口腔黏膜刺激性試驗(yàn)方法及評分標(biāo)準(zhǔn)，所以本試驗(yàn)參考直腸、陰道給藥的粘膜刺激性試驗(yàn)方法。（2）取出的大鼠口腔黏膜用10%的福爾馬林固定液浸泡，通過常規(guī)石蠟包埋、切片、厚度約為4～5 μm，染色，光學(xué)顯微鏡下觀察其黏膜組織形態(tài)學(xué)有無改變，根據(jù)血管擴(kuò)張、充血、出血及炎細(xì)胞浸潤等指標(biāo)評價病變程度[16-17]。

3.1.2 判斷標(biāo)準(zhǔn) 參照陰道給藥的黏膜刺激性試驗(yàn)Eckstein刺激性評價標(biāo)準(zhǔn)，以試驗(yàn)動物給藥部位的充血、腫脹、分泌物的輕重為指標(biāo)進(jìn)行評分，上述3個指標(biāo)，每個指標(biāo)按輕重程度分別判定為0～4分，0分為無刺激反應(yīng)，4為嚴(yán)重刺激反應(yīng)。平均分<3分，表示刺激性非常小，3.75～6.00分表示輕度刺激，6.75～9.00分為中度刺激，9.75～12.00分表示重度刺激。總分為0～6分為可接受，6.75～7.50分為邊緣值，總分≥8.25分為不可接受[18]。

3.1.3 結(jié)果 結(jié)果顯示：3組大鼠口腔黏膜外觀及口腔黏膜病理組織切片圖無明顯差異，說明復(fù)方龍血竭口腔潰瘍膜對大鼠口腔黏膜無刺激性。見表5，圖3和圖4。

3.2 復(fù)方龍血竭口腔潰瘍雙層膜對實(shí)驗(yàn)大鼠口腔黏膜病理形態(tài)影響研究

3.2.1 分組與給藥 取60只大鼠，正常飼養(yǎng)1周，建立大鼠口腔黏膜潰瘍模型。以10 %的水合氯醛（0.3mL/100 g）腹腔注射麻醉，用剪刀在大鼠的口腔粘膜上剪開傷口，用50 %的乙酸涂抹傷口，24 h后觀察潰瘍形成情況。涂抹部位呈白色或淡黃色，圓形或橢圓形潰瘍，潰瘍表面充血、水腫、中央略凹陷，說明潰瘍形成。選擇潰瘍面積差別不大的大鼠若干，隨機(jī)分為6組，每組10只，分別為A組（空白對照組，不造模正常飼養(yǎng)）、B組（模型對照組，造模但不給藥）、C組（陽性對照組，紫竹蜂膠口腔膜，每只每次給藥一片，1天2次，間隔12 h）;D組（復(fù)方龍血竭口腔潰瘍膜高劑量組，每只每次給藥1片，1天3次，間隔8 h）;E組（復(fù)方龍血竭口腔潰瘍膜中劑量組，每只每次給藥1片，1天2次，間隔12 h）;F組（復(fù)方龍血竭口腔潰瘍雙層膜低劑量組，每只每次給藥1片，1天1次）。

每天同一時間給藥。每天給藥前記錄潰瘍面直徑、充血紅腫等情況。連續(xù)給藥7 d，于第8 d每組隨機(jī)處死5只，取大鼠口腔粘膜給藥部位進(jìn)行病理組織切片：用10 %的福爾馬林固定液浸泡，通過常規(guī)石蠟包埋、切片、厚度約為4～5 μm，HE染色，光學(xué)顯微鏡下觀察其粘膜組織形態(tài)學(xué)有無改變，根據(jù)血管擴(kuò)張、充血、出血及炎細(xì)胞浸潤等指標(biāo)評價病變程度。

3.2.2 病理組織學(xué)檢查評分標(biāo)準(zhǔn)[21] 潰瘍面情況分級：0級為正常;I級（1～3分）未見或潰瘍較小;Ⅱ級（4～6分）輕度潰瘍;Ⅲ級（7～9分）中度潰瘍;Ⅳ（10～12）分，重度潰瘍，見表6。

3.2.3 結(jié)果

通過比較給藥7天后各組大鼠口腔黏膜面積的變化情況、潰瘍愈合情況及外觀，可以看出除A組（空白對照組）外，其余各組大鼠口腔潰瘍面積均有不同程度的減小。其中E組（中劑量組）大鼠口腔黏膜面積減小最為明顯。

從各組大鼠口腔黏膜病理切片圖可以看出：模型組大鼠口腔黏膜損傷明顯，上皮細(xì)胞脫落明顯，大量炎細(xì)胞浸潤，局部有細(xì)胞壞死、變性等病理性變化，黏膜及黏膜下可見充血。與模型組對比，陽性藥物組大鼠口腔黏膜潰瘍組織病理性損傷相對減輕，上皮組織損傷無明顯壞死，說明蜂膠口腔膜對于大鼠口腔粘膜潰瘍有一定的治療作用;復(fù)方龍血竭口腔潰瘍雙層膜高、中、低劑量組大鼠口腔黏膜潰瘍組織病理性損傷有不同程度的減輕，說明復(fù)方龍血竭口腔潰瘍雙層膜對大鼠口腔黏膜潰瘍有治療作用，其中，中劑量組大鼠口腔黏膜潰瘍愈合較為明顯，部分已長出新的黏膜組織。說明復(fù)方龍血竭口腔潰瘍膜能有效的促進(jìn)大鼠口腔潰瘍愈合，具有良好的治療作用，中劑量給藥治療效果最佳。

4 討論

本文建立了膜劑成型工藝評價指標(biāo)，在前期研究基礎(chǔ)上，對復(fù)方龍血竭口腔潰瘍膜進(jìn)行單因素試驗(yàn)，分別考察了處方中各因素對成型工藝的影響，進(jìn)一步正交優(yōu)化復(fù)方龍血竭口腔潰瘍膜的成型工藝，最終確定復(fù)方龍血竭口腔潰瘍膜的成型工藝，并進(jìn)行工藝驗(yàn)證，結(jié)果表明復(fù)方龍血竭口腔潰瘍膜成型工藝穩(wěn)定可靠。

膜劑的制備過程中，筆者也對膜劑的干燥溫度進(jìn)行了考察，結(jié)果表明30 ℃恒溫干燥得到的藥膜質(zhì)量最佳，最終選用30 ℃對藥膜進(jìn)行干燥。同時，各基質(zhì)混合過程中不可避免地增多了氣泡，使得膜劑產(chǎn)品氣泡增多，所以在配制好藥膜層成膜液時首先對其進(jìn)行超聲處理30 min，再用勻漿流延法均勻的涂布在空白隔離層上，從而有效地減少了成品中的氣泡，提高了膜劑的質(zhì)量。在實(shí)驗(yàn)過程中，也考察了空白隔離層對藥物的隔離性能，結(jié)果顯示，所制空白隔離層對處方藥味具有良好的隔絕作用，大大地改善了膜劑的口感。

在藥效學(xué)初步研究中，我們對兩種大鼠口腔黏膜潰瘍模型的建立方法進(jìn)行了考察，分別是：（1）以10%的水合氯醛腹腔注射麻醉，用剪刀在大鼠的口腔黏膜上剪開傷口，用50 %的乙酸涂抹傷口，24 h后觀察潰瘍形成情況。（2）用10 % 水合氯醛麻醉后，取一個 6 cm 長的玻璃管，下端直徑為 5 mm，內(nèi)置一小棉球，使小棉球的底部與玻璃管下口取平，在管內(nèi)滴入90%苯酚溶液至剛浸透小棉球?yàn)橹?。用玻棉球端在大鼠左口角?nèi)側(cè)的頰黏膜上燒灼 60 s 使該區(qū)域產(chǎn)生白色損害，24 h后觀察潰瘍形成情況。結(jié)果顯示：方法（1）用50 %的乙酸溶液所建立模型成功率高，潰瘍面差異較小，而用方法（2）90%苯酚溶液所建立模型存在較大差異，成功率較低易增大實(shí)驗(yàn)誤差，且操作較為復(fù)雜，增加了實(shí)驗(yàn)難度。最終選擇方法（1）用50 %乙酸溶液建立大鼠口腔黏膜潰瘍模型，并進(jìn)行藥效學(xué)初步研究。結(jié)果表明，復(fù)方龍血竭口腔潰瘍雙層膜可以有效地促進(jìn)大鼠口腔潰瘍的愈合，對于大鼠口腔粘膜潰瘍具有良好的治療效果。

參考文獻(xiàn)：

[1]朱潤秋，林旭馨，何佳葦.復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的病因以及臨床治療研究概述[J].黑龍江醫(yī)學(xué)，2020，44（2）：287-288.

[2]張永麗，王朔.復(fù)發(fā)性口腔潰瘍病因病機(jī)及臨床治療研究進(jìn)展[J].全科口腔醫(yī)學(xué)雜志（電子版），2016（19）：3-4.

[3]魏浩，胡揚(yáng)帆，曹海寧.復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的病因及治療研究概述[J].現(xiàn)代養(yǎng)生，2017（14）：110-110.

[4]晁春娥.復(fù)發(fā)性口腔潰瘍發(fā)病機(jī)制與治療的臨床研究[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2010，17（3）：16-17.

[5]劉曉雯.高中生心理因素致口腔潰瘍發(fā)病的臨床探討[J].河北醫(yī)學(xué)，2014，20（7）：1207-1209.

[6]夏纓.導(dǎo)致青少年發(fā)生口腔潰瘍的致病因素分析[J].當(dāng)代醫(yī)藥論叢，2015，13（7）：241-242.

[7]尚志忠，王安安，高曉通，等.復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的病因?qū)W研究進(jìn)展[J].全科口腔醫(yī)學(xué)電子雜志，2019（19）：26-27.

[8]鐘莉，黃東林，王歡，等.新疆醫(yī)學(xué)院校學(xué)生復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患病情況及其相關(guān)危險因素分析[J].新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2014，37（1）：117-120.

[9]張英，賈平，王巖.RAU臨床類型和遺傳傾向與微核關(guān)系研究[J].實(shí)用口腔醫(yī)學(xué)雜志，2003（5）：519-520.

[10]李紹英.復(fù)發(fā)性口腔潰瘍對幽門螺桿菌所致消化性潰瘍的臨床研究[J].全科口腔醫(yī)學(xué)電子雜志，2016，3（9）：95-97.

[11]張韶湘，余曉玲，鄒昱蕾.復(fù)方龍血竭口腔潰瘍雙層膜的研制[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2017，37（4）：322-324.

[12]余曉玲，袁小淋，李雷，等.復(fù)方龍血竭凝膠劑制備工藝研究[J].中醫(yī)臨床研究，2014，6（24）：127-129.

[13]李爭艷，袁小淋，張榮平，等.復(fù)方龍血竭巴布劑體外釋放和透皮吸收的研究[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2016，36（2）：94-96.

[14]王斌，鐘明康，施孝金.治療口腔潰瘍的雙層膜復(fù)方制劑的研制[J].中國藥學(xué)雜志，2009，44（4）：274-277.

[15]顏璐璐.冰穿膜劑的制備及對大鼠口腔潰瘍的治療作用[D].鄭州：河南大學(xué)，2019.

[16]王琳輝，季暉，任萍，等.替硝唑口腔貼膜對實(shí)驗(yàn)性大鼠牙周炎的治療作用及其對口腔粘膜刺激性研究[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2004（1）：39-43.

[17]高源，朱鳳，楊志斌，等.蜜蜂蜂毒涂膜劑經(jīng)皮給藥的安全性評價[J].中國藥房，2019，30（16）：2181-2186.

[18]王江，沈麗琳，陳綺，等.復(fù)方辛苯聚醇凝膠的急性毒性及陰道刺激性研究[J].中國藥房，2007（22）：1693-1694.

[19]王雅蕾，郭鵬杰，王鐵涵，等.小檗木蹄口腔潰瘍藥膜的研制與藥效學(xué)分析[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2017，23（20）：20-24.

[20]劉新輝，孔小強(qiáng)，胡鵬翼，等.銀黃滴丸制劑提取物抗口腔潰瘍的藥效學(xué)研究[J].江西中醫(yī)藥，2018，49（5）：69-71.

[21]唐志立，彭賢東，王婭俐，等.知黃潰瘍合劑對口腔潰瘍模型大鼠的藥效學(xué)研究[J].中國藥業(yè)，2019，28（7）：6-8.

（收稿日期：2020-10-28）