CEA、CA19-9聯(lián)合ERCP對(duì)胰腺癌和假瘤性胰腺炎的鑒別診斷價(jià)值

殷芳

胰腺癌(PC)是我國(guó)臨床上最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。在過(guò)去的20年中，其發(fā)病率在中國(guó)增加了6倍，在美國(guó)增加了3倍，此外，PC在惡性腫瘤的死亡率上排名第四位[1]。早期沒有相對(duì)明確的診斷標(biāo)志物和臨床癥狀，因此在檢測(cè)到疾病時(shí)通常會(huì)錯(cuò)過(guò)最佳治療機(jī)會(huì)。因此，早期診斷和治療PC對(duì)于降低其死亡率至關(guān)重要[2]。目前，由于診斷和治療的延誤，PC的死亡率和復(fù)發(fā)率逐漸升高，使PC的預(yù)后和初步診斷不能令人滿意[3]。調(diào)查顯示，只有<30%的PC患者得到早期診斷和治療，對(duì)這些患者的隨訪研究顯示，5年生存率提高了約51%[4]。因此，加強(qiáng)對(duì)PC的預(yù)防是診斷和治療的關(guān)鍵。同時(shí)，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)PC高危人群，盡早確診患者。假瘤樣胰腺炎(PLP)是一種慢性復(fù)發(fā)性胰腺炎，發(fā)病率相對(duì)較低。目前，根據(jù)相關(guān)影像學(xué)方法和術(shù)中探查尚難與PC鑒別[5]。至于PC的診斷，癌胚抗原(CEA)和糖抗原19-9(CA19-9)是最常用的腫瘤標(biāo)志物。此外，研究表明，內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)與CEA和CA19-9的結(jié)合對(duì)PC、PLP的診斷具有一定的價(jià)值[6]。本研究探討腫瘤標(biāo)志物CEA、CA19-9聯(lián)合ERCP在PC和PLP鑒別診斷中的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年3月至2019年3月我院收治的181例PC患者(PC組)和95例PLP患者(PLP組)患者為研究對(duì)象。同期選取271例健康人群作為對(duì)照組。PC組：男120例，女61例；年齡29～64歲，平均年齡(41.47±3.26)歲。PLP組：男62例，女33例；年齡31～65歲，平均年齡(42.15±3.49)歲。對(duì)照組：男174例，女97例；年齡30～65歲，平均年齡(42.37±3.69)歲。3組受試者年齡、性別比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 PC的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①至少有一項(xiàng)影像學(xué)證據(jù)，物理腫塊或手術(shù)探查；②經(jīng)病理診斷證實(shí)；③有≥2個(gè)的影像診斷支持和以下任何一項(xiàng)；a根據(jù)磁共振胰膽管造影的結(jié)果檢測(cè)膽管或胰管和胰腺的占位性病變，擴(kuò)張和狹窄；b經(jīng)皮經(jīng)肝膽管造影發(fā)現(xiàn)膽總管擴(kuò)張，梗阻以及偏心狹窄；c ERCP檢查結(jié)果觀察到雙膽管征，膽管牽引征，管壁僵硬不規(guī)則，斷端和胰管中斷的尾部標(biāo)志；d CT檢查結(jié)果提示胰腺有占位性病變和局部擴(kuò)大；e B超檢查發(fā)現(xiàn)膽囊和膽總管腫大，胰管擴(kuò)張，胰腺低密度區(qū)；f必要時(shí)進(jìn)行正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描檢查；g血管造影顯示胰腺外有血管侵犯或胰腺內(nèi)腫瘤血管征象；h導(dǎo)管內(nèi)超聲檢查顯示胰腺內(nèi)有占位性病變；I內(nèi)鏡超聲檢查顯示胰腺有低密度占位性病變。符合上述3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)之一的患者被診斷為PC[7]。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn):①PC組患者符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，并伴有以下癥狀：黃疸、腹部不適、體重減輕、消化不良、厭食、消瘦；②PLP組患者經(jīng)病理組織學(xué)確診后入組[8]；③該研究得到醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)；④患者及其家屬同意并積極合作進(jìn)行這項(xiàng)研究，并簽署了知情同意書。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn):①并發(fā)胃癌，肺癌，腎癌等其他惡性腫瘤的患者；②自身免疫性疾病患者；③孕婦或哺乳期女性；④依從性差或患者停藥。

1.3 指標(biāo)檢測(cè) 受試者行ERCP測(cè)定血清CA19-9和CEA水平：所有受試者清晨采集空腹靜脈血(5 ml)，加入35 μl的10%乙二胺四乙酸進(jìn)行抗凝，在4℃下以3 000 r/min離心用離心機(jī)以10.5 cm的離心半徑離心10 min[Ortho BioVue，Johnson(中國(guó)，上海)醫(yī)療設(shè)備有限公司]。收集血清將其儲(chǔ)存在-75℃的冰箱中以用于隨后測(cè)試。使用化學(xué)熒光免疫分析系統(tǒng)(Dxl800 Access，Beckman，Miami，F(xiàn)L，USA)測(cè)量血清CA19-9水平，試劑盒購(gòu)自羅氏公司。酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清CEA水平，試劑盒購(gòu)自蘇州Elsbio。臨界值范圍定義：CEA<5 ng/ml和CA19-9<37 U/ml，陰性;CA19-9≥37 U/ml和CEA≥5 ng/ml，陽(yáng)性[9]。

1.4 ERCP陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn) (1)胰管充盈缺損；(2)胰腺腺泡粗大和不規(guī)則，造影劑滯留在胰腺內(nèi)；(3)主胰管移位、中斷和狹窄；(4)胰支管移位；(5)雙胰管征[10]。

1.5 結(jié)果判斷 根據(jù)3組受試者的血清腫瘤標(biāo)志物計(jì)算PC診斷的準(zhǔn)確率，特異性和敏感性[11]。準(zhǔn)確率=(健康對(duì)照組陰性病例數(shù)+ PC組陽(yáng)性病例數(shù))/(健康對(duì)照組所有病例數(shù)+ PC組所有病例數(shù))×100%；特異性=健康對(duì)照組陰性病例數(shù)/健康對(duì)照組所有病例數(shù)×100%；敏感性= PC組中陽(yáng)性病例數(shù)/PC組中所有病例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 3組患者血清CEA和CA19-9水平比較 3組間血清CEA、CA19-9水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。PLP組和PC組血清CEA和CA19-9水平明顯高于對(duì)照組；PC組血清CEA和CA19-9水平明顯高于PLP組(P<0.05)。見表1。

表1 3組患者血清CEA、CA19-9水平比較

2.2 PC組患者血清CEA、CA19-9、pre-1、ERCP的檢測(cè)結(jié)果分析 以診斷結(jié)果為穩(wěn)定變量，CEA、ERCP、CA19-9和預(yù)測(cè)概率pre-1作為測(cè)試變量，繪制ROC曲線。AUC結(jié)果表明，ERCP具有最高的診斷價(jià)值，而CA19-9具有最低的診斷價(jià)值。見表2，圖1。

圖1 PC組血清CEA、CA19-9、預(yù)測(cè)概率pre-1、ERCP的ROC曲線(a pre-1，b ERCP，c CEA，d CA199，e 參考線)

表2 PC組患者血清CEA、CA19-9、pre-1、ERCP檢測(cè)結(jié)果分析

2.3 PLP患者血清CEA、CA19-9、pre-1和ERCP的檢測(cè)結(jié)果分析 以診斷結(jié)果為穩(wěn)定變量，CEA、ERCP、CA19-9和預(yù)測(cè)概率pre-1作為測(cè)試變量，繪制ROC曲線。AUC結(jié)果表明，ERCP具有最高的診斷價(jià)值(Z值=15.037)，而CA19-9的診斷價(jià)值最低(Z值=13.363)。見圖2，表3。

圖2 PLP組血清CEA、CA19-9、預(yù)測(cè)概率pre-1、ERCP的ROC曲線(f pre-1，g ERCP，h CEA，i CA199，j 參考線)

表3 PLP患者血清CEA、CA19-9、pre-1和ERCP的檢測(cè)結(jié)果分析

2.4 PC血清腫瘤標(biāo)志物及ERCP(單獨(dú)及聯(lián)合診斷)結(jié)果分析 使用單一方法診斷PC時(shí)，ERCP的敏感性最高(85.49%)，CEA的特異性最高(97.72%)。ERCP與腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合診斷，其準(zhǔn)確性提高到93.48%，靈敏度提高到95.26%，但特異性略有下降。見表4。

表4 PC患者血清腫瘤標(biāo)志物及ERCP(單獨(dú)和聯(lián)合診斷)結(jié)果分析 %

2.5 PLP血清腫瘤標(biāo)志物和ERCP(單獨(dú)和聯(lián)合診斷)結(jié)果分析 用單一方法診斷PLP時(shí)，ERCP靈敏度最高(81.32%)，CEA特異性最高(95.39%)。通過(guò)結(jié)合ERCP和腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行的診斷，其準(zhǔn)確性提高到89.56%，靈敏度提高到91.45%，但其特異性卻略有下降。見表5。

表5 PLP血清腫瘤標(biāo)志物及ERCP(單獨(dú)和聯(lián)合診斷)結(jié)果分析 %

3 討論

腫瘤標(biāo)記物是指由于機(jī)體對(duì)腫瘤的反應(yīng)而異常增加或產(chǎn)生的物質(zhì)，或由于在增殖或疾病發(fā)作期間腫瘤細(xì)胞的直接基因表達(dá)而分泌的物質(zhì)，這些物質(zhì)在一定程度上反映腫瘤的生長(zhǎng)和存在。對(duì)預(yù)后，治療效果評(píng)估和臨床診斷具有一定的價(jià)值[12]。臨床上，理想的腫瘤標(biāo)志物有一定的局限性：它們對(duì)預(yù)后和治療效果應(yīng)具有良好的可預(yù)測(cè)和可評(píng)估的價(jià)值，與腫瘤的分期，大小和侵襲性具有良好的相關(guān)性，并定位腫瘤的高特異性和敏感性。

PC與其他腫瘤一樣，通過(guò)多種復(fù)雜的生物學(xué)過(guò)程和相對(duì)較長(zhǎng)的時(shí)間逐漸發(fā)生的。因此，很難準(zhǔn)確診斷PC，特別是在早期，目前還無(wú)法使用特定和敏感的方法進(jìn)行診斷[13]。慢性胰腺炎是一種慢性進(jìn)行性和不可逆轉(zhuǎn)的胰腺疾病。臨床上診斷困難，主要依靠胰腺腫塊的病理組織學(xué)診斷，而從活體獲得胰腺組織標(biāo)本是穿刺治療的難點(diǎn)，由于穿刺水平和胰腺膿腫并發(fā)癥的影響，導(dǎo)致胰腺炎的診斷結(jié)果有限[14]。因此，在臨床實(shí)踐中，胰腺炎的診斷通常是根據(jù)典型的影像學(xué)表現(xiàn)、胰腺外分泌功能，胰腺酶活性和臨床表現(xiàn)。

PLP是慢性胰腺炎的一種，其特征是胰腺內(nèi)局灶性非鈣化性腫塊，這與腫瘤非常相似，使其與PC的鑒別診斷極為困難[15]。

CA19-9是一種糖蛋白，位于細(xì)胞膜上，在正常健康人的胰管上皮中表達(dá)，通常以唾液酸鈣蛋白的形式存在于血清中。健康人血清CA19-9的含量相對(duì)較低。當(dāng)人體的導(dǎo)管上皮細(xì)胞癌變時(shí)，調(diào)節(jié)粘蛋白的基因被外部刺激激活，從而上調(diào)CA19-9的表達(dá)[16]。此外，胰管和小胰管被腫瘤細(xì)胞阻塞，導(dǎo)致CA19-9積累增加，并逐漸轉(zhuǎn)移到腫瘤灶周圍的血液和基質(zhì)中，最終導(dǎo)致血清CA19-9水平逐漸升高[17]。此外，血清CA19-9水平通常受多種因素影響，子宮內(nèi)膜、乳房、胃、膽囊、膽管和胰腺中的CA19-9水平也不同。當(dāng)上述組織器官中發(fā)生一些腫瘤時(shí)，血清中CA19-9的含量會(huì)升高，容易引起假陽(yáng)性診斷。因此，單純使用CA19-9在PC診斷中的價(jià)值較低。

CEA是位于細(xì)胞表面的糖蛋白家族的成員，主要用于輔助診斷常見的胃腸道腫瘤，例如結(jié)腸癌和PC[18]。因此，腫瘤標(biāo)志物對(duì)PC和PLP的診斷具有一定的價(jià)值。

在ERCP中，借助內(nèi)窺鏡通過(guò)十二指腸乳頭插管注射造影劑，以逆行顯示胰膽管，從而能夠清楚地顯示出主胰管和胰支管的病變[19]。然而，通過(guò)ERCP不能觀察到淋巴結(jié)和血管浸潤(rùn)，并且ERCP在診斷胰腺尾部較小的腫瘤或不侵襲胰管的腫瘤方面具有一定的難度，因此單獨(dú)使用ERCP診斷PC和PLP的準(zhǔn)確性和敏感性相對(duì)較低[20]。上述腫瘤標(biāo)志物與ERCP聯(lián)合診斷PL和PLP的ROC曲線顯示，準(zhǔn)確性和敏感性顯著提高，而特異性一定程度降低，說(shuō)明聯(lián)合診斷以犧牲特異性為代價(jià)，提高了診斷的準(zhǔn)確性和敏感性，并且可以區(qū)分PC與PLP，因此可以盡早進(jìn)行針對(duì)性治療，以提高患者的生存率。

綜上所述，對(duì)PC和PLP的診斷，ERCP聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物可明顯提高診斷的敏感性和準(zhǔn)確性，降低漏診率，間接提高患者的生存率。