視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫的抗VEGF治療方案的研究進展

陳蘭 綜述 孫旭芳 審校

(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院眼科，武漢 430030)

視網膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是常見的視網膜血管疾病及主要的全球性致盲疾病之一[1-2]。黃斑水腫(macular edema，ME)是導致RVO患者視力下降的重要原因，發生機制為靜脈阻塞引起視網膜靜水壓增加，血管內皮功能損害，導致血-視網膜屏障破壞，引發眼內包括血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在內的多種細胞因子上調，從而導致視網膜內毛細血管滲漏，液體積聚形成ME[3]。基于這一病理生理機制，玻璃體腔內注射抗VEGF藥物被推薦為治療RVO繼發ME的一線方案，目前獲批或超說明書適應證(off-label)的抗VEGF藥物主要包括貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普、康柏西普等[4-8]。在實際的臨床應用中，除藥物種類外，治療及隨訪頻率、再治療標準等問題，也是臨床醫生在制定治療方案時應考慮的要點。由此衍生出了諸多抗VEGF治療方案，如固定治療方案、按需治療(pro re nata，PRN)方案、穩定性標準驅使的按需(stability criteria-driven，PRN)治療方案、治療與延長(treat and extend，T&E)方案，現將這些抗VEGF治療方案的研究進展如下。

1 固定治療方案

在抗VEGF臨床試驗中，RVO繼發ME患者的治療方案一般采取固定的注射周期。大型隨機對照試驗一般多以每月注射1次(quaque 1 month，Q1M)的頻率進行抗VEGF治療[9-14]，少數研究采用每2個月進行1次注射(quaque 2 month，Q2M)的方案[15]。

CRUISE研究[9]、BRAVO研究[10]、COPERNICUS研究[11]、GALILEO研究[13]均證實抗VEGF的Q1M方案與假注射相比，顯著改善了RVO患者的視力，降低了黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)；VIBRANT研究[12]發現阿柏西普的Q1M方案在改善視網膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)患者視力及消退ME方面，療效優于視網膜激光光凝；SCORE2研究[14]表明：阿柏西普和貝伐單抗的Q1M方案均可顯著提高視網膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)患者的視力。結果見表1。

表1 固定治療方案的研究結果Table 1 Research results of fixed treatment regimen

固定治療方案雖為RVO患者帶來了顯著的視功能獲益及視網膜結構改善，但Thach等[16]回顧BRAVO和CRUISE實驗數據后發現：在接受持續 6個月的Q1M方案后，超過一半的RVO患者后續僅依賴PRN治療便足以保持已獲得的視力收益，這提示固定治療方案可能存在一定程度的“過度”治療。由于頻繁的抗VEGF治療對患者造成的負擔較大，臨床實踐中長時間的固定治療方案往往很難被嚴格執行，因此提出更優化的治療方案勢在必行。

2 按需治療方案

按需治療方案的提出標志著對“個性化”治療的探索與嘗試，期待在保證患者視力獲益的前提下，盡可能減少注射次數。

單純的PRN方案從治療初始便完全按照醫生對患者病情的判斷來決定注射的時機，再治療的標準大同小異，一般依賴于視力和光學相干斷層成像(optical coherence tomography，OCT)檢查，若患者滿足以下條件中的一項或多項，則行抗VEGF治療：1)最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)＜0.5；2)BCVA較隨訪期內最佳測量結果降低≥5個字母(提示ME復發或惡化)；3)BCVA較上次隨訪提升≥5個字母(提示患者BCVA仍有提升空間)；4)CMT＞300 μm或CMT較隨訪期內最低值升高＞50 μm。

Ahn等[17]比較了貝伐單抗連續3次Q1M的固定治療方案與PRN方案，發現兩種方案中BRVO患者的BCVA或CMT改變在6個月的隨訪期內無差異，但PRN組平均注射次數[(1.8±0.8)次]顯著低于固定治療方案組[(3.4±0.5)次]，提示PRN方案在短期內能以更少的注射次數為BRVO患者爭取到與固定治療方案相似的治療效果。

PRN治療方案繼續發展，結合了固定治療方案與單純PRN方案兩者的特點，包含初始的“負荷期”與后續的“維持期”。SHORE研究[18]表明：經過7次連續抗VEGF治療后BCVA達到穩定者，在第8～15個月無論繼續Q1M治療還是轉而接受PRN治療，其BCVA時間變化率、BCVA的提升及CMT的降低均無顯著差異，這提示病情得到一定控制后的ME復發不會對最終視力結局產生不利影響，PRN方案的療效值得肯定。MARVEL研究[19]發現：1+PRN治療方案(負荷期予以1次注射，維持期每月隨訪并決定是否需要再次注射)能顯著改善BRVO患者的視力、降低CMT，且通常不需要補救性視網膜光凝治療。ROCC研究[20]顯示：接受雷珠單抗3+PRN治療方案(負荷期內行連續3次Q1M方案，維持期內每月隨訪并決定是否需要再次注射)的CRVO患者中，80%(12只眼)在6個月內需要3次以上抗VEGF治療，因此他們認為即便是負荷期已行3次抗VEGF治療，維持期的PRN治療對于保持患者的視力獲益依然是必要的。近年來越來越多的臨床研究[21-23]證實了3+PRN方案治療RVO繼發ME的有效性及安全性。結果見表2。

為比較1+PRN和3+PRN方案的差異，探討進一步減少注射次數的可能性，有研究對比了這兩種方案的療效和總注射次數。Ito等[24]認為貝伐單抗治療BRVO無論是采用1+PRN還是3+PRN方案，均能顯著提高BCVA和降低CMT，且1+PRN方案的總注射次數更少。蔡騏等[25]對BRVO患者為期12個月、Osaka等[26]對CRVO患者為期12個月、富莉莉等[27]對RVO患者6個月的研究也報道了1+PRN方案的總注射次數少于3+PRN方案。然而，Miwa等[28]開展的一項前瞻性研究雖再一次證實了雷珠單抗1+PRN和3+PRN方案治療CRVO在12個月時的療效及安全性無明顯差異，但兩組間的總注射次數差異無統計學意義。趙宏錕等[29]對康柏西普治療BRVO的6個月研究也提示，1+PRN方案對減少總注射次數的作用似乎并不大。LUMINOUS研究[30]是一項為期5年的全球、前瞻性、多中心、開放標簽的研究，它觀察了真實世界中眼底病患者使用雷珠單抗的實際情況，其中對BRVO的報道顯示：接受3+PRN方案治療者總注射次數雖多于負荷期未接受3針治療者，但前者在治療12個月后有更高的視力獲益。結果見表2。

表2 PRN治療方案的研究結果Table 2 Research results of PRN treatment regimen

續表2

使用的抗VEGF藥物種類不相同，可能是各個實驗比較PRN方案總注射次數結論不一致的原因之一。BRVO患者的預后通常優于CRVO患者[31-32]，各個研究納入的RVO亞型不盡相同可能也是結論不一致的原因。此外可能的原因還有樣本量、隨訪時間、患者基線BCVA、再治療標準等。

雖然不同的PRN方案總注射次數是否有差異仍有爭議，但上述研究展示了PRN方案在臨床應用中的實際情況，為臨床醫生提供了切實的抗VEGF治療方案參考。

3 穩定性標準驅使的PRN 治療方案

嚴格來說，穩定性標準驅使的PRN治療方案依然屬于PRN治療方案的一種，但該方案強調暫停或重啟抗VEGF治療應以BCVA的連續穩定性為參考標準，主要包含3個連續的階段——治療啟動、暫停、重啟。1)初始的抗VEGF治療為Q1M固定治療方案，直至BCVA達到穩定標準。2)滿足連續3次隨訪BCVA穩定的條件后，即可暫停抗VEGF治療，而保持每月1次的隨訪頻率。3)隨訪時若出現由疾病活動導致的視力下降，則重啟治療，直到視力重新恢復連續3次隨訪穩定的狀態[33]。

BRIGHTER研究[33-34]表明：BRVO患者接受雷珠單抗的穩定性標準驅使的PRN治療方案后，無論是否聯合激光治療，均可快速提升視力，且視力獲益至少可以維持24個月。BLOSSOM研究[35]在亞洲的BRVO患者中也得出了相似的結論，盡早開始抗VEGF治療有利于視力提升，穩定性標準驅使的PRN治療方案對視力的改善效果可持續至少12個月。結果見表3。

表3 穩定性標準驅使的PRN治療方案的研究結果Table 3 Research results of stabilization criteria-driven PRN treatment regimen

穩定性標準驅使的PRN治療方案較之傳統PRN方案，強調了BCVA連續穩定的重要性，但缺憾是仍需要患者每月隨訪，這種高頻率的隨訪要求在臨床實踐中存在長期依從性不佳的可能，并且判斷病情復發的標準僅有視力這一單一維度，對患者病情的評估略顯片面。

4 治療與延長方案

T&E 方案是一種基于某些指征來延長、維持或縮短治療間隔的治療方法，分為負荷期和T&E 階段。患者在負荷期接受至少連續3 次的Q1M固定治療，直至在連續3 次隨訪中達到BCVA的穩定，進入T&E階段。在T&E階段，每次隨訪時需進行1次抗VEGF治療。若隨訪時沒有發現活動性病灶，則下次隨訪時間每次延長2周，至多可延長至間隔3個月進行一次抗VEGF治療；若發現任意一項疾病活動性指征，則下次隨訪間隔縮短2周，直至重新回到Q1M固定治療。疾病的活動性指征一般包括BCVA下降＞5個字母、眼底出血、O CT上出現視網膜層間積液或視網膜下積液等[36-37]。

Hosogi等[38]報道了雷珠單抗T&E方案的有效性，認為T&E 方案尤其對視力較差、年齡較大以及主(major)視網膜靜脈發生了阻塞的BRVO患者有效。Dirani等[39]認為雷珠單抗的T&E 方案穩定地延長了CRVO患者隨訪與治療的時間間隔。Guichard等[40]的研究顯示：雷珠單抗T&E組的注射次數雖顯著多于PRN組，但T&E 組患者獲得了更好的視網膜形態學結果。SCORE2的延長研究[41]表明：在對抗VEGF藥物反應性良好的RVO患者中，T&E方案較Q1M固定治療方案顯著減少了總注射次數，且兩種方案療效一致。結果見表4。

表4 T&E治療方案的研究結果Table 4 Research results of T&E treatment regimen

對于不易復發ME的患者，每月1次注射的固定治療方案可能屬過度治療，但對于頻繁復發ME的患者，PRN方案則可能治療不足[42-43]。T&E方案最突出的特點是根據個體的病情變化來確定合適的隨訪及治療時間間隔，并且評估標準綜合考量了BCVA、視網膜厚度、OCT特征等多個維度。T&E方案可以說是一種以最小化疾病復發、最大化視力改善為目的的定制化治療方案。

5 結語

擁有大量高級別循證醫學證據支持的固定治療方案顯然在改善并維持視力上具備突出優勢，但該方案在實際臨床工作中的治療及隨訪成本較高，且玻璃體腔內注射屬于有創操作，反復注射抗VEGF藥物增加了患者的經濟和心理負擔，患者依從性可能不佳；PRN方案較固定治療方案減少了注射次數，但對頻繁復發ME的患者可能存在治療不足的風險，并且1+PRN與3+PRN方案總注射次數的比較仍存在爭議；穩定性標準驅使的PRN治療方案較傳統PRN方案強調了視力連續穩定的重要性，但仍需要患者進行每月一次的頻繁隨訪；T&E治療方案判斷病情變化的標準更多元化，同時由于制定了“個性化”的隨訪及治療間隔，在保證療效的同時降低了治療和隨訪成本，但對患者管理的要求較高，實際臨床應用中較為復雜。雖然現行的抗VEGF治療方案仍不完美或存在爭議，但綜合而言T&E方案可能是治療多種視網膜血管性疾病中更為通用且合適的一種治療策略[37]。

抗VEGF藥物在治療RVO等視網膜血管病變中起到了重要作用，未來的研究除了注重探討各個方案的療效、注射次數、隨訪頻率外，還可著眼于探索頑固性或復發性ME患者的預測因素、對抗VEGF藥物無(低)應答患者的特征、其他劑量或聯合激素的抗VEGF方案、結束抗VEGF治療的時機及判斷標準等，以針對不同的疾病特點設計出更完善的抗VEGF治療方案。