不同時間窗應用GnRH-a對OEMC患者術后卵巢儲備及自然生育功能的影響

蔡賓，徐曉芳，王棋

(德陽市人民醫院婦科，四川 德陽 618000)

卵巢子宮內膜異位囊腫(ovarian endometriotic cyst，OEMC)為子宮內膜異位癥最常見的一種類型，占盆腔子宮內膜異位癥的17%～44%，主要表現為痛經、慢性盆腔痛、性交痛等[1-2]。子宮內膜異位癥的發病機制復雜，目前尚不完全明確。部分學者認為子宮內膜異位與經血逆流種植、免疫炎癥反應、體腔上皮化生、血管及淋巴轉移等相關，異位灶可侵及全身各個部位，但以盆腔臟器及壁腹膜最多見[3-4]。目前，臨床上治療OEMC主要以腹腔鏡手術為主，然而由于子宮內膜異位部位易浸潤并破壞卵巢組織，且與正常卵巢組織分界不清，手術過程中易損傷正常卵巢組織而導致卵巢儲備功能降低，影響患者的自然生育功能[3]。近年來，促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a)因與垂體中GnRH-a受體具有較強的親和力，能夠通過降低促性腺激素水平而抑制卵巢功能，被廣泛應用于OEMC腹腔鏡手術切除的輔助治療[5]。但有關GnRH-a不同應用方式及應用時間對OEMC患者術后卵巢儲備功能影響的爭議較大[6-7]。本研究主要對比分析不同時間窗應用GnRH-a對OEMC患者術后卵巢儲備及自然生育功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2016年1月至2018年1月德陽市人民醫院收治的124例OEMC患者的臨床資料，按照治療方法不同分為術前用藥組和術后用藥組，每組62例。納入標準：①符合OEMC的診斷標準及《子宮內膜異位癥的診治指南》[8]手術指征；②年齡20～39歲；③術后有自然生育要求。排除標準：①入選前6個月內有激素類藥物或治療史；②合并有子宮肌瘤、多囊卵巢綜合征等疾病；③合并有嚴重的重要器官功能障礙性疾病，無法耐受手術治療；④合并有惡性或可疑惡性腫瘤；⑤對本研究所用藥物過敏；⑥處于哺乳期；⑦計劃術后行體外受精-胚胎移植。兩組患者年齡、病灶直徑等基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。本研究經德陽市人民醫院醫學倫理委員會批準，患者均簽署了知情同意書。

表1 兩組OEMC患者一般資料比較

1.2方法 手術方法：常規行心電及血氧監測，全身麻醉滿意后，患者取仰臥位，手術區常規消毒；臍上1.0 cm做1.0 cm橫行切口，置入套管針及腹腔鏡，建立人工氣腹；取臀高頭低位，腹腔鏡引導下，左右下腹及左中腹2、3、4孔分別置入套管針；探查盆腹腔、子宮及雙附件，給予粘連者行銳鈍性松解，最大限度地恢復盆腔正常解剖結構；給予明顯紫色或紅褐色色素沉著部位，行電凝灼燒；給予囊腫切口，吸引器抽吸腔內液體，繼而用分離鉗將囊壁自卵巢皮質處鈍性剝離，自穿刺套管取出標本并送病理檢查，修剪多余卵巢組織，活動性出血點雙極鉗電凝止血，2-0可吸收線縫合卵巢并使卵巢成型；給予輸卵管傘端閉鎖者行輸卵管造口，疏通輸卵管；術畢滅菌注射用水反復沖洗盆腹腔，盆腔留置羧化聚氨基多糖醫用生物膠液(重慶惠森馳恒醫療器械有限公司生產，批號：151128)50 mL預防粘連，放置引流管，關閉氣腹，常規關腹。

術前用藥組：術前3個月開始，皮下注射注射用醋酸亮丙瑞林微球(上海麗珠制藥有限公司生產，批號：151219)，每次3.75 mg，每4周注射1次，共3次。術后用藥組：術后月經來潮的第2～5天開始，皮下注射注射用醋酸亮丙瑞林微球，每次3.75 mg，間隔4周后，重復上述治療1次，共注射3次。

1.3觀察指標及判定標準 ①分別于治療前、療程結束后1、3個月(即術前用藥組術后1、3個月與術后用藥組GnRH-a療程結束后1、3個月)，月經處于第2～5天時，抽取患者外周靜脈血5 mL，以離心半徑8 cm，3 000 r/min離心10 min取上層血清，采用放射免疫測定法檢測黃體生成素(luteotropic hormone，LH)、血清卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)、雌二醇(estradiol，E2)水平，采用酶聯免疫吸附法檢測抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)水平。②于療程結束后6個月，比較兩組患者的臨床療效，若出血癥狀消失，視覺模擬評分(visual simulation score，VAS)為0分，影像學檢查盆腔腫物消失記為顯效；若出血減少50%以上，VAS≤3分，影像學檢查未見盆腔腫物記為有效；若臨床癥狀無明顯減輕甚至加重記為無效[9]。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。③療程結束后2年，比較兩組患者妊娠成功率以及復發情況。

2 結 果

2.1兩組患者LH、FSH、E2、AMH水平比較 治療前后LH、FSH、E2、AMH水平的主效應差異有統計學意義(P<0.01)；不考慮測量時間，兩組間LH、FSH、E2、AMH水平的主效應差異有統計學意義(P<0.05)；LH、FSH、E2的組間和時點間存在交互作用(P<0.05)，療程結束后1個月降低，療程結束后3個月升高，且術后用藥組LH、FSH、E2水平低于術前用藥組(P<0.05)；AMH的組間和時點間不存在交互作用(P>0.05)。見表2。

表2 兩組OEMC患者LH、FSH、E2、AMH水平比較

2.2兩組患者臨床療效比較 療程結束后6個月，術前用藥組總有效率為93.55%(58/62)，術后用藥組為98.39%(61/62)，兩組總有效率比較差異無統計學意義(χ2=1.876，P=0.171)；兩組臨床療效比較差異無統計學意義(Z=-1.569，P=0.117)。見表3。

表3 兩組OEMC患者臨床療效比較 (例)

2.3兩組患者妊娠成功率以及復發情況比較 療程結束后隨訪2年，術后用藥組患者累計自然妊娠率高于術前用藥組[66.13%(41/62)比46.78%(29/62)](χ2=4.724，P=0.023)。術前用藥組有效及顯效患者的復發率為12.07%(7/58)，術后用藥組為6.56%(4/61)，兩組比較差異無統計學意義(χ2=1.077，P=0.236)。

3 討 論

子宮內膜異位癥是指具有生長功能的內膜組織出現在子宮肌層、被覆內膜以及子宮以外部位的一種現象，具有浸潤、增生、轉移、復發等“惡性”特征，可影響患者的自然妊娠情況。相關數據顯示，子宮內膜異位癥患者中30%～50%合并有不孕，不孕癥患者中25%～50%合并有子宮內膜異位癥[10]。OEMC為子宮內膜異位癥最常見的一種類型，可導致患者卵巢及輸卵管功能異常而出現痛經、慢性盆腔痛、性交痛等。近年來隨著子宮內膜異位癥研究的深入發現，子宮內膜異位癥作為一種雌激素依賴性疾病，通過抑制雌激素分泌促使異位內膜萎縮、退化、壞死成為治療該病的重要組成部分[11]。GnRH-a作為OEMC腹腔鏡手術切除的輔助治療手段在臨床取得了一定療效[12-13]，但有關其不同應用方式對卵巢儲備功能及自然生育功能的影響爭議較大。

子宮內膜異位病灶累及卵巢以及手術切除異位病灶均可影響患者的卵巢儲備功能，如內膜異位導致的盆腔粘連可影響輸卵管的通暢度，拾卵及卵母細胞運輸[14]；異位種植灶分泌的孕激素、E2可吸引并激活巨噬細胞分泌血管生成因子、生長因子以及白細胞介素-1、腫瘤壞死因子等炎癥細胞因子，不僅影響精子及胚胎活性，還可影響卵母細胞紡錘體的形成[15]；催乳素水平異常升高可通過阻斷E2的作用而干擾下丘腦功能，進而影響正常的排卵過程[16]；異位種植灶引發的孕激素抵抗可通過抑制孕激素介導的信號轉導而影響子宮內膜與受精卵的發育，致使子宮內膜容受性降低，影響受精卵的著床[17]；手術中不可避免地切除部分正常卵巢組織，對卵巢造成不可逆性機械損傷，且隨著卵巢囊腫的剝離還可移除正常卵泡[18]；手術應激可增強卵巢組織炎癥反應，進而影響卵巢功能[19]。故如何有效減輕病灶本身及其手術對卵巢功能的損害程度已成為目前臨床研究的重點。

臨床研究證實，GnRH-a不僅可通過抑制垂體分泌促性腺激素降低卵巢分泌性激素水平，還可作用于子宮內膜、卵巢等垂體外組織，減少前列腺素的產生以及內源性早發LH峰的干擾，從而提高卵母細胞的質量[20]，降低白細胞介素-1、腫瘤壞死因子等炎癥細胞因子以及生長因子水平，改善盆腔微環境[21]。本研究結果顯示，與術前應用GnRH-a相比，術后用藥組患者LH、FSH、E2低于術前用藥組，AMH水平明顯高于術前用藥組。可見，術后應用GnRH-a更有利于提高卵巢儲備功能及自然生育能力。分析其原因可能為術前應用GnRH-a雖可有效縮小囊腫大小，增加內膜異位細胞凋亡，減少手術對卵巢的創傷，但易導致術中微小病灶的遺漏，致使術后卵巢功能恢復后內膜異位病灶病理生理機制重新啟動而影響卵巢功能及自然生育能力[22]。而術后輔以GnRH-a治療，可使卵巢暫時性休眠，進而減少子宮血液供應及炎癥因子的分泌，促進卵巢的修復，從而提高卵巢功能及自然生育能力[23]。本研究結果顯示兩組臨床療效及復發率比較差異無統計學意義(P>0.05)，可能與本研究樣本量較小有關，有待后期進一步加大樣本量深入研究。

綜上所述，給予OEMC患者應用GnRH-a治療時，相較于術前應用GnRH-a，術后應用GnRH-a更有利于提高患者的卵巢儲備功能及自然生育能力。