達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素治療2型糖尿病的療效評(píng)價(jià)

熊承云 周艷紅 吳蘇豫 李江雁 孫超

（新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 新鄉(xiāng) 453000）

糖尿病是由于胰島素（Insulin，INS）分泌缺陷或其生物作用受損導(dǎo)致的一種以高血糖為特征的代謝性疾病[1]。由于長(zhǎng)期的糖脂代謝紊亂，可引起多系統(tǒng)的損害，并發(fā)糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病足、糖尿病腎病等，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，甚至危及生命[2]。2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）是由于胰島β細(xì)胞分泌INS不足或靶細(xì)胞對(duì)INS不敏感所致，亦稱非INS依賴型糖尿病。目前本病多采用一般治療和藥物治療，其中INS治療屬基礎(chǔ)治療手段。近年來(lái)相關(guān)研究顯示，對(duì)于僅用基礎(chǔ)INS治療者，加用非INS類降糖藥物可提高血糖控制效果[3]。達(dá)格列凈是一種新型口服降糖藥物，屬于鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（Sodium-glucose cotransporter 2，SGLT-2），大量臨床實(shí)踐證明其療效與二肽基肽酶抑制劑等數(shù)種新型降糖藥物相當(dāng)，并且可輕度降低血壓和體重[4]。本研究就達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素治療對(duì)2型糖尿病患者臨床療效、糖脂代謝及胰島功能的影響進(jìn)行分析，旨在為臨床治療提供思路，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年2月至2019年2月本院收治的79例2型糖尿病患者臨床資料，依據(jù)用藥方案的差異分為聯(lián)合組和對(duì)照組。聯(lián)合組共40例，男19例，女21例，年齡37～78歲，平均年齡54.39±5.67歲；病程3～10 y，平均5.79±1.31 y；體質(zhì)指數(shù)25.11～39.31 g·kg-1，平均32.51±3.69 g·kg-1。對(duì)照組共39例，男19例，女20例，年齡35～78歲，平均年齡54.61±5.43歲；病程2～9 y，平均5.61±1.23 y；體質(zhì)指數(shù)25.31～39.35 g·kg-1，平均32.65±3.43 g·kg-1。兩組一般資料比較無(wú)差異，具有可比性（P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：滿足2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；體質(zhì)指數(shù)＞25 g·kg-1；對(duì)本研究所用藥物無(wú)過(guò)敏史者；臨床資料完整且真實(shí)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：入組前半年內(nèi)反復(fù)出現(xiàn)低血糖癥狀者；凝血功能障礙者；肝腎功能嚴(yán)重障礙者；甲狀腺髓樣癌、慢性胰腺炎者；合并癡呆、精神疾患等無(wú)法配合本研究實(shí)驗(yàn)者。

1.2 方法

對(duì)照組給予門冬胰島素30治療（Novo Nordisk A/S，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140140），用法：最初劑量10～12 U·d-1，再根據(jù)患者血糖水平每隔2～3 d調(diào)整藥物劑量至血糖達(dá)標(biāo)。聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服達(dá)格列凈（AstraZeneca AB，國(guó)藥準(zhǔn)字J20170039 ）5～10 mg Qd。兩組連續(xù)治療3 m。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 糖脂水平

比較兩組治療前、治療3個(gè)月后空腹血糖（Fasting blood-glucose，F(xiàn)BG）、糖化血紅蛋白（Glycated hemoglobin，HbAlc）、總膽固醇（Cholesterol total，TC）、甘油三酯（Triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（High density lipoprotein cholesterol，HDL-C）及低密度脂蛋白膽固醇（Low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）水平。

1.3.2 胰島功能測(cè)定

比較兩組治療前及治療3個(gè)月后空腹胰島素（Fasting plasma insulin，F(xiàn)INS），同時(shí)計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（Insulin resistance of homeostasis model assessment，HOMA-IR）、穩(wěn)態(tài)模型胰島素β細(xì)胞分泌功能指數(shù)（HOMA-β）。

1.3.3 胰島素使用量及達(dá)標(biāo)時(shí)間

根據(jù)血糖達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)[6]，空腹血糖≤7.0 mmol·L-1，餐后2 h血糖≤11.1 mmol·L-1評(píng)估胰島素使用量及達(dá)標(biāo)時(shí)間。

1.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括泌尿系統(tǒng)感染、低血糖（血糖水平≤3. 9 mmol·L-1）、生殖系統(tǒng)感染、乏力等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 22.0對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±SD）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前、后FBG、HbAlc、TC、TG、LDL-C及HDL-C水平比較

治療前兩組患者各糖脂代謝指標(biāo)水平比較無(wú)差異（P＞0.05）；治療后，聯(lián)合組FBG、HbAlc、TC、TG、LDL-C均低于對(duì)照組（P＜0.05），HDLC高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 治療前、后FBG、HbAlc、TC、TG、LDL-C及HDL-C水平比較（±SD）

表1 治療前、后FBG、HbAlc、TC、TG、LDL-C及HDL-C水平比較（±SD）

注：與治療前相比，*P＜0.05；與對(duì)照組相比，△P＜0.05。

別 例 FBG（mmol·L-1） HbAlc（%） TC（mmol·L-1） TG（mmol·L-1） LDL-C（mmol·L-1） LDL-G（mmol·L-1） 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 組聯(lián)合組 40 9.71±1.56 4.61±1.71*△ 10.89±1.56 6.64±1.81*△ 6.47±0.53 3.53±0.47*△ 1.93±0.35 1.06±0.21*△ 4.09±0.35 2.71±0.26*△ 0.65±0.23 1.09±0.37*△ 對(duì)照組 0.89±0.27* 39 9.83±1.47 5.31±1.23* 10.71±1.55 8.13±1.22* 6.79±0.47 4.97±0.51* 1.95±0.41 1.31±0.39* 4.13±0.41 3.14±0.31* 0.67±0.21

2.2 治療前、后FINS、HOMA-IR及HOMA-β比較

治療前兩組患者各胰島功能指標(biāo)水平比較無(wú)差異（P＞0.05）；治療后，聯(lián)合組FINS及HOMAβ明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），HOMA-IR明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2及圖1。

表2 治療前、后FINS、HOMA-IR及HOMA-β比較（±SD）

表2 治療前、后FINS、HOMA-IR及HOMA-β比較（±SD）

注：與治療前相比，*P＜0.05；與對(duì)照組相比，△P＜0.05。

組別 例 FINS（μU·L-1） HOMA-IR HOMA-β 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 聯(lián)合組 40 8.97±2.13 16.95±4.35*△ 4.95±1.81 2.03±0.61*△ 4.95±1.36 7.01±0.85*△ 對(duì)照組 39 8.57±2.51 12.71±4.11* 4.83±1.75 3.17±0.74* 4.78±1.51 6.16±0.74*

2.3 兩組患者胰島素使用量及達(dá)標(biāo)時(shí)間比較

聯(lián)合組血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間短于對(duì)照組，胰島素使用量少于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

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2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為15.38%，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見(jiàn)表4。

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3 討論

2型糖尿病是糖尿病最常見(jiàn)的類型，包括以胰島素抵抗為主伴胰島素分泌不足和胰島素分泌缺陷伴胰島素抵抗兩種類型[7]。

2型糖尿病的治療目標(biāo)以控制高血糖和相關(guān)代謝紊亂為主，其中胰島素治療是控制血糖的主要手段。門冬胰島素作為重組胰島素類似物，可與肌肉及脂肪細(xì)胞上的胰島素受體結(jié)合，從而促進(jìn)葡萄糖吸收；同時(shí)抑制肝糖原釋放，進(jìn)而發(fā)揮降血糖的作用[8]。

疾病發(fā)展的期使用門冬胰島素30進(jìn)行強(qiáng)化治療，可有效地降低空腹及餐后血糖，使患者全天的血糖水平保持穩(wěn)定[9]。然而隨著糖尿病發(fā)病率逐年上升，且出現(xiàn)年輕化趨勢(shì)，多數(shù)患者在長(zhǎng)期注射胰島素治療的過(guò)程中易出現(xiàn)低血糖等不良反應(yīng)，造成血糖的不穩(wěn)定，影響臨床療效。此外，隨著病程的延長(zhǎng)，胰島細(xì)胞進(jìn)行性衰竭，胰島素抵抗增強(qiáng)，胰島素治療療效也相應(yīng)減弱，故尋求更高效的治療方案成為臨床研究的焦點(diǎn)[10]。

達(dá)格列凈是SGLT2抑制劑的代表藥物，在治療2型糖尿病有效性及安全性的Meta分析中發(fā)現(xiàn)能有效降低T2DM患者HbA1c水平、體重和血壓，影響血脂水平[11]。

在降糖方案中加入達(dá)格列凈用于超重/肥胖、胰島功能受損且血糖控制不佳的T2DM住院患者，能夠快速起效降低血糖、縮短達(dá)標(biāo)時(shí)間，顯著降低BMI和胰島素用量[12]。本研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合組FBG、HbAlc、TC、TG、LDL-C均低于對(duì)照組，HDL-C高于對(duì)照組，且聯(lián)合組FINS及HOMA-β高于對(duì)照組，HOMA-IR低于對(duì)照組，說(shuō)明達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素治療可控制T2DM患者糖脂代謝紊亂，改善胰島功能。進(jìn)一步分析其原因可能與以下幾方面機(jī)制有關(guān)：①達(dá)格列凈的降糖效應(yīng)：達(dá)格列凈可通過(guò)抑制腎臟葡萄糖重吸收，增加腎臟糖排泄而達(dá)到降糖的目的；②減輕體質(zhì)量：由于糖的排除增多，使自身糖原和脂肪分解，導(dǎo)致體質(zhì)量減輕，胰島素敏感性增加[13-14]。

此外，達(dá)格列凈對(duì)泌尿系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)的影響已得到臨床證實(shí)[15]。本研究結(jié)果顯示聯(lián)合組出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)感染、生殖系統(tǒng)感染共3例，但2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)差異，這與本研究中加強(qiáng)對(duì)不良反應(yīng)的管理有關(guān)，提示相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生對(duì)安全性影響不大。

綜上所述，達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素治療可有效調(diào)節(jié)T2DM患者糖脂代謝，改善胰島素敏感性，提高胰島功能，療效佳、安全性高，值得臨床推廣。