奧拉帕利聯合TP化療治療晚期卵巢癌患者的療效及毒副反應分析

張曉娟

（河南科技大學第一附屬醫院腫瘤內科，河南 洛陽 471003）

卵巢癌屬于總體發病率不高，但危害程度較大的女性生殖系統惡性腫瘤，早期可無任何不適表現，通常隨著疾病的發展，會出現腹部腫塊，腹痛和尿頻尿急等癥狀，但上述癥狀不典型，因此大部分患者發現時已處于卵巢癌中晚期[1]。

如何提升晚期卵巢癌患者的治療效果以提高患者生活質量是目前臨床研究的熱點[2]，紫杉醇+順鉑的化療方案是目前臨床用于治療晚期卵巢癌患者的常用方案；但需要靜脈使用，因此在化療維持治療中藥物毒副反應較大，患者依從性差。奧拉帕利（Olaparib）是一種口服多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（Poly-ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑，是目前治療卵巢癌的新型靶向藥物，對乳腺癌易感基因（Breast cancer susceptibility genes，BRCA）突變型卵巢癌具有確切的療效，同時由于安全性良好、且為口服片劑易于服用，使患者治療的依從性明顯提高。本研究通過對晚期卵巢癌患者應用奧拉帕利聯合TP化療方案治療分析聯合治療的療效及毒副反應評估，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年6月至2019年10月我院腫瘤科收治的晚期卵巢癌的患者132例的臨床資料，按照治療方案不同分為聯合組（奧拉帕利聯合TP化療）和基礎組（TP化療治療），每組66例。聯合組患者年齡32～64歲，平均年齡44.32±6.37歲，病程1～5 y，平均病程2.16±1.09 y；根據病理類型分為：上皮性卵巢癌26例，透明細胞癌15例，輸卵管癌12例，原發性腹膜癌13例；基礎組患者年齡30～63歲，平均年齡43.68±7.24歲，病程1～5 y，平均病程2.38±1.02 y；根據病例類型分為：上皮性卵巢癌28例，透明細胞癌14例，輸卵管癌11例，原發性腹膜癌13例；兩組患者在年齡，病例類型等臨床資料比較上無差異（P＞0.05），具有可比性。

納入標準：所有患者均符合晚期腫瘤癌的相關診斷標準[3]且經病理學檢查后確診；入院前未經過相關治療；未合并其他惡性腫瘤；患者臨床資料完整且資源簽署知情同意書。

排除標準：合并重要器官嚴重疾病者；卡式功能狀態評分（Karnofsky，KPS）[4]評分＜50分者；有相關藥物過敏史或者過敏體質者；有精神疾病的患者。

1.2 方法

基礎組患者接受TP化療方案（紫杉醇+順鉑）治療，方法如下：以21 d為周期，治療3個周期，在每個治療周期第1 d，靜脈注射紫杉醇注射液（海南紫杉園制藥有限公司生產；國藥準字H20066558；5 mL：30 mg）150 mg·m-2；并靜脈滴注順鉑（齊魯制藥有限公司生產；國藥準字H20073653；20 mg）50 mg·m-2+0.9%氯化鈉注射液500 mL。

聯合組患者在基礎組患者的治療方案基礎上，在每個化療周期的第1至第10 d口服奧拉帕利片（AstraZeneca AB生產；H20180048；100 mg）200 mg Bid，服藥期間若出現不良反應可減少藥量至150 mg Bid，若患者出現不可接受的毒副反應即中止用藥并給予相應的治療。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效對比

根據實體腫瘤療效評價標準[5]（Response evaluation criteria in solid tumors，REcIST）對患者治療后的近期療效進行評價：完全緩解（Complete response，CR）：治療后所有病灶完全消失，而且病灶完全消失至少持續4 w以上；部分緩解（Partial response，PR）：通過治療病灶減少50%以上并且至少持續4 w以上；穩定（Stable disease，SD）：病灶大小或數量無變化或增大＜25%，或減少＜50%，并且至少持續4 w以上；進展（Progressive disease，PD）：病灶增大25%以上。客觀有效率=（PR+DR）例數/總例數，疾病控制率=（PR+DR+SD）例數/總例數；遠期療效：對所有患者定期進行電話隨訪或者門診隨訪，為期1 y，統計患者的復發率。

1.3.2 毒副反應對比

統計兩組患者治療過程中的毒副反應發生情況，包括貧血，白細胞減少，脫發，肝損傷以及惡心嘔吐。

1.4 統計方法

所有數據采用SPSS18.0軟件進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±SD）表示，采用t檢驗；計數資料以率或構成比表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效對比

聯合組客觀有效率和疾病控制率明顯高于基礎組（P＜0.05）；復發率則明顯低于基礎組（P＜0.05），見表1。

表1 患者臨床療效比較（n=66）

2.2 毒副反應發生情況對比

聯合組貧血發生率明顯高于基礎組（P＜0.05）；但兩組患者在惡心嘔吐、脫發、肝損傷、白細胞減少等毒副反應發生率比較上未見明顯差異（P＞0.05），見表2。

表2 患者治療后毒副反應發生率比較（例（%），n=66）

3 討論

卵巢處于盆腔的深部，卵巢癌早期并不表現出明顯或具特異性的癥狀，因此癌癥病變難以發現，大部分患者確診時已處于晚期。卵巢癌的發病原因尚未有明確定論，目前研究發現乳腺癌易感基因（Breast cancer susceptibility genes，BRCA）突變的患者乳腺癌和卵巢癌發生的風險會明顯提升[6]，采用紫杉醇與順鉑聯合用藥的TP化療方案具有良好的臨床療效，且使用奧拉帕利持續治療能明顯提高鉑敏感復發性卵巢癌患者的無進展生存期，有利于患者預后[7]。

PARP酶與DNA轉錄、修復等過程密切相關，奧拉帕利屬于PARP抑制劑，通過抑制PARP活性，從而導致腫瘤細胞的DNA損傷無法修復，最終走向凋亡；同時還能提高細胞毒作用降低腫瘤活性[8]。BRCA和DNA損傷的同源重組修復有關，BRCA蛋白質缺陷則會使發生惡變的細胞非常依賴于PARP酶的作用，這為PARP抑制劑發揮作用提供了基礎[9]。本研究應用奧拉帕利聯合TP化療方案后結果顯示，聯合組患者客觀有效率及疾病控制率均顯著高于基礎組，1年后患者復發率低；這提示聯合治療對腫瘤臨床療效顯著，可延長患者無病生存期。且大量臨床研究顯示使用奧拉帕利最常出現的不良反應為貧血，在藥量減量后癥狀可緩解[10]，本研究發現聯合組貧血發生率較高，其他不良反應發生率并未隨著用藥種類的增多而上升，且患者出現的不良反應癥狀表現較輕，大多能夠自行緩解或者經減少藥量后可緩解，提示該方案安全性較高。

綜上所述，奧拉帕利聯合TP化療方案治療能顯著提高晚期卵巢癌患者的近期臨床療效，降低復發率，安全性高，值得推廣應用。

PROGRESS

Tympanostomy Tubes or Medical Management for Recurrent Acute Otitis Media

Alejandro Hoberman, et al.

Conclusions: Among children 6 to 35 months of age with recurrent acute otitis media, the rate of episodes of acute otitis media during a 2-year period was not significantly lower with tympanostomy-tube placement than with medical management.

N Engl J Med. 2021 May 13;384(19):1789-1799. doi: 10.1056/NEJMoa2027278.