藥物相關(guān)性頜骨壞死的發(fā)病機(jī)制及其防治

潘劍 劉濟(jì)遠(yuǎn)

口腔疾病研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國(guó)家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院口腔頜面外科，成都610041

雙膦酸鹽類(lèi)藥物（bisphosphonates，BPs）因具有強(qiáng)大的抗骨吸收作用，臨床上廣泛應(yīng)用于骨質(zhì)疏松、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移等疾病的防治[1]。然而在BPs的長(zhǎng)期使用中，可能發(fā)生頜骨壞死并發(fā)癥，其臨床表現(xiàn)為頜面部死骨暴露及經(jīng)久不愈的瘺管等。2007 年，美國(guó)頜面外科醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Asso‐ciation of Oral and Maxillofacial Surgeons，AAOMS）正式將此類(lèi)病癥定義為雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死（bisphosphonate related osteonecrosis of the jaws，BRONJ）[2]。近年來(lái)，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)除了BPs，迪諾塞麥等其他抗骨吸收藥物以及腫瘤治療中抗血管生成的靶向藥物也會(huì)引起類(lèi)似的頜骨壞死，故AAOMS 將BRONJ 更名為藥物相關(guān)性頜骨壞死（medication-related osteonecrosis of the jaws，MRONJ）[3]，臨床上該類(lèi)患者顯著增加[4]。MRONJ一旦發(fā)生將會(huì)對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響，帶來(lái)巨大的痛苦（圖1），但目前尚無(wú)有效治療手段[5]。因此，探究MRONJ的發(fā)病機(jī)制及防治方法成為臨床亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題。本文旨在將國(guó)際文獻(xiàn)報(bào)道與四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院相關(guān)基礎(chǔ)和臨床研究相結(jié)合，從該病的發(fā)病機(jī)制、預(yù)防原則、臨床診斷分期及治療等方面作一系統(tǒng)論述，以供同行參考。

1 MRONJ的發(fā)病機(jī)制

關(guān)于MRONJ 發(fā)病機(jī)制的多種假說(shuō)包括：骨重建抑制學(xué)說(shuō)、血管生成抑制學(xué)說(shuō)、口腔微生物感染學(xué)說(shuō)、免疫抑制學(xué)說(shuō)、細(xì)胞毒性、頜骨微裂紋形成及單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymor‐phisms，SNPs）等。但針對(duì)單一機(jī)制進(jìn)行防治療效均不理想，因此目前尚無(wú)某一種機(jī)制能夠得到公認(rèn)。

1.1 骨重建抑制學(xué)說(shuō)

早在1965 年，Hattner 等[11]就觀察到在破骨細(xì)胞骨吸收的部位會(huì)有成骨細(xì)胞聚集并開(kāi)始成骨，從而第一次提出了骨重建過(guò)程中耦合（coupling）的概念。頜骨重建依賴(lài)于多個(gè)細(xì)胞組成的基本多細(xì)胞單位（basic multicellular unit，BMU），在BMU中，各個(gè)細(xì)胞相互調(diào)控，構(gòu)成穩(wěn)定的微環(huán)境，從而保證重建順利完成。Shimizu 等[12]研究發(fā)現(xiàn)ALN可以通過(guò)調(diào)控破骨細(xì)胞膜結(jié)合因子EphrinB1 表達(dá)，進(jìn)而影響成骨細(xì)胞的活性，最終干擾骨耦合平衡。因此，對(duì)于MRONJ發(fā)病機(jī)制的研究似乎不應(yīng)該僅局限于破骨細(xì)胞，相關(guān)藥物對(duì)BMU 內(nèi)骨耦合平衡的影響是未來(lái)可能的研究方向。

1.2 血管生成抑制學(xué)說(shuō)

有研究[13-14]證實(shí)BPs 可以抑制多種腫瘤中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)。因此，BPs可能通過(guò)抑制頜骨內(nèi)血管生成，導(dǎo)致頜骨處于局部缺血狀態(tài)，最終發(fā)展成為頜骨壞死，這也是另一種主流假說(shuō)[15]。MRONJ誘因常為拔牙等牙科有創(chuàng)治療，臨床表現(xiàn)為拔牙窩軟組織延遲愈合及頜骨缺血壞死，而血管生成在創(chuàng)傷后軟硬組織再生過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。有研究[16]證實(shí)，靜脈輸注的BPs能沉積在拔牙創(chuàng)周?chē)能浻步M織內(nèi)，影響新生血管的生成及長(zhǎng)入。有研究[17-18]證實(shí)BPs 可以顯著抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞（vascular endothelial cell，VEC）的增殖及遷徙，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，從而誘發(fā)MRONJ。一些針對(duì)VEGF及其相關(guān)通路的藥物，如貝伐單抗、舒尼替尼、雷帕霉素等，也被報(bào)道可能誘發(fā)頜骨壞死，這也在一定程度上支持該學(xué)說(shuō)。但是該學(xué)說(shuō)尚無(wú)法解釋核因子-κB 受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL） 單抗類(lèi)藥物誘發(fā)MRONJ 的原理。有相關(guān)研究[13-14]通過(guò)香葉基香葉醇進(jìn)行干預(yù)，雖然可以不完全拮抗BPs 對(duì)VEC的抑制作用，但對(duì)MRONJ的防治作用卻并不理想。

1.3 口腔微生物感染學(xué)說(shuō)

口腔內(nèi)為有菌環(huán)境，而MRONJ 患者常存在溢膿等感染癥狀，全身及局部抗感染治療常被應(yīng)用于MRONJ的保守治療中。因此，微生物感染也被認(rèn)為是MRONJ 發(fā)病機(jī)制之一[19]。在對(duì)MRONJ 病灶微生物檢測(cè)的相關(guān)研究[20-21]中，放線(xiàn)菌報(bào)道最多，其檢出率達(dá)到39%~100%。也有研究報(bào)道其他菌屬，如厚壁菌、鏈球菌在病灶中占有主導(dǎo)地位。MRONJ 病灶中的放線(xiàn)菌主要存在于黏膜下及壞死骨當(dāng)中。但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)卻發(fā)現(xiàn)使用BPs干預(yù)后，口腔菌群并無(wú)顯著變化，且與頜骨壞死率無(wú)關(guān)[22]。那么，微生物定植導(dǎo)致骨壞死或是骨壞死部位有利于微生物定植，其中因果關(guān)系值得商榷。

1.4 免疫抑制學(xué)說(shuō)

近年來(lái)，免疫抑制學(xué)說(shuō)成為了MRONJ 機(jī)制研究的新方向。一方面，BPs可以直接調(diào)控免疫細(xì)胞導(dǎo)致骨壞死：BPs可以調(diào)控樹(shù)突狀細(xì)胞及巨噬細(xì)胞分化及功能，同時(shí)改變巨噬細(xì)胞M1/M2 比例[23-24]；MRONJ 患者病灶區(qū)γδT 細(xì)胞浸潤(rùn)明顯增加，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[25]證實(shí)敲除γδT 細(xì)胞可以降低骨壞死概率；BPs 也可以抑制中性粒細(xì)胞功能。另一方面，BPs及其他抗骨吸收藥物可以通過(guò)破骨細(xì)胞對(duì)自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）及T 細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)，間接抑制免疫能力[26-27]。BPs 使用者常合并有其他基礎(chǔ)疾病，可能接受激素或化學(xué)藥物治療，導(dǎo)致其免疫功能紊亂，從而誘發(fā)MRONJ。

1.5 其他

拔牙手術(shù)是MRONJ 常見(jiàn)誘因之一，術(shù)后常出現(xiàn)拔牙創(chuàng)經(jīng)久不愈，最終導(dǎo)致頜骨壞死的情況。導(dǎo)致拔牙創(chuàng)不愈的原因可能為BPs對(duì)黏膜的毒性作用。前期研究[16,28]已經(jīng)證實(shí)BPs 可以抑制口腔角質(zhì)細(xì)胞及成纖維細(xì)胞的增殖和遷徙能力，并誘導(dǎo)其凋亡。

長(zhǎng)期使用BPs可能導(dǎo)致頜骨產(chǎn)生微裂紋，為微生物定植提供通道。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[29]證實(shí)，MRONJ 組頜骨與感染性骨髓炎及放射性骨髓炎組相比，其微裂紋出現(xiàn)率顯著增加。

MRONJ 具有個(gè)體差異性，因此基因因素，特別是SNPs 也可能是MRONJ 發(fā)病機(jī)制之一。前期研究[30-34]證實(shí)CYP2C8（rs1934951）、PPARG（rs-1152003）、VEGF（rs3025039、rs699947、rs2010963）等位點(diǎn)與MRONJ 發(fā)病率有關(guān)。最新系統(tǒng)評(píng)價(jià)證實(shí)，CYP2C8（rs1934951）、VEGF（rs3025039）與MRONJ 發(fā)病相關(guān)，其他位點(diǎn)的合并結(jié)果為陰性[30]。最終結(jié)論還需要更多高質(zhì)量、多中心臨床試驗(yàn)研究證實(shí)。

總的來(lái)說(shuō)，目前關(guān)于MRONJ發(fā)病機(jī)制假說(shuō)較多，但根據(jù)各個(gè)假說(shuō)進(jìn)行防治效果均不理想，因此，多因素聯(lián)合致病可能成為未來(lái)機(jī)制研究和臨床防治的方向。

2 MRONJ的預(yù)防

2.1 使用相關(guān)藥物前的口腔診療原則

患者常因骨質(zhì)疏松或惡性腫瘤等原因在相關(guān)專(zhuān)科醫(yī)師指導(dǎo)下使用BPs 或其他MRONJ 相關(guān)藥物。在此治療之前，完善而詳細(xì)的口腔檢查應(yīng)成為常規(guī)。所有涉及頜骨的侵襲性治療，包括但不僅限于牙拔除術(shù)、根尖手術(shù)及囊腫刮治，均建議在藥物治療開(kāi)始之前完成。同時(shí)，全面口腔潔治有利于保持健康的牙周狀態(tài)，齲病治療及根管治療可以阻斷感染沿根管向頜骨侵襲途徑，以上也建議在藥物治療之前完成。

使用除H306焊料之外4種焊接材料分別焊接R10胎體基材與45鋼母材，用微機(jī)控制萬(wàn)能材料試驗(yàn)機(jī)進(jìn)行剪切試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表4。

2.2 藥物使用期間的口腔維護(hù)及處理原則

在使用MRONJ相關(guān)藥物后，患者需要在口腔醫(yī)師指導(dǎo)下建立良好的口腔衛(wèi)生習(xí)慣，并進(jìn)行定期（每6~12 月）的口腔隨訪，在口腔疾病的早期進(jìn)行處理，預(yù)防病變進(jìn)一步發(fā)展從而誘發(fā)MRONJ的產(chǎn)生。

總體來(lái)說(shuō)MRONJ 發(fā)病率并不算高，口服BPs患者的發(fā)病率僅為0.001%~0.05%[35]；基于治療骨質(zhì)疏松目的，接受BPs或地諾單抗等抗骨吸收藥物靜脈輸注的患者M(jìn)RONJ 發(fā)病率稍高（0.017%~0.35%）[36]；相比而言，因腫瘤治療接受靜脈BPs藥物治療患者，MRONJ 發(fā)病率顯著升高（2.8%~4.3%）[37]。牙拔除術(shù)是MRONJ 的主要誘因，有60%~70%的MRONJ 患者在發(fā)病前接受了拔牙手術(shù)[38]。有報(bào)道[35,39]證實(shí)，有MRONJ 相關(guān)藥物治療病史的患者接受拔牙手術(shù)后，發(fā)病率為5.9%，使用自體血小板衍生物可降低發(fā)病率。因此，盡管絕大部分MRONJ 患者發(fā)病的主要誘因?yàn)榘窝朗中g(shù)，但使用相關(guān)藥物的患者接受拔牙手術(shù)后發(fā)生MRONJ 的概率并不高，而不進(jìn)行拔牙手術(shù)亦可能因?yàn)榫植扛腥菊T發(fā)MRONJ，因此，BPs 及其他MRONJ 相關(guān)藥物使用史并不是拔牙手術(shù)的絕對(duì)禁忌證。在進(jìn)行拔牙手術(shù)之前，充分的醫(yī)患溝通非常重要，患者需要了解手術(shù)獲益、MRONJ 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及后續(xù)治療，并做出選擇。同時(shí)，在拔牙手術(shù)前，可征求患者內(nèi)科主診醫(yī)生建議，是否可暫時(shí)停用BPs 類(lèi)藥物，以利于MRONJ 的預(yù)防。其策略建議如下[3]：1）口服BPs<4 年，臨床危險(xiǎn)因素較低：手術(shù)不需更改或延遲；2）口服BPs<4 年，同時(shí)伴有全身基礎(chǔ)疾病（如使用類(lèi)固醇激素、糖尿病等），如果全身情況允許，牙科手術(shù)前3~6 個(gè)月中斷BPs，術(shù)后隨訪至少8+周或至少黏膜愈合；3）口服BPs>4 年或靜脈用藥期間，伴或不伴有全身基礎(chǔ)疾病，至少停藥3~6 個(gè)月后才考慮可能拔牙，同時(shí)必須與患者充分溝通停藥及發(fā)生嚴(yán)重口腔并發(fā)癥之間的收益比。但總體來(lái)說(shuō)，由于BPs類(lèi)藥物與骨骼結(jié)合緊密，終末半衰期可達(dá)10 年，因此，短期停藥的效果可能欠佳。不同于BPs 藥物，地諾單抗等抗骨吸收藥物不會(huì)沉積在骨骼上，因此，該類(lèi)藥物停用6個(gè)月后骨吸收抑制作用會(huì)明顯減弱，可能對(duì)預(yù)防MRONJ具有較大意義。

在臨床工作中，C-端肽（C-terminal telopep‐tide，CTX）可被應(yīng)用于判斷BPs 或其他抗骨吸收藥物使用者罹患MRONJ 的風(fēng)險(xiǎn)中來(lái)。BPs 類(lèi)藥物可以抑制CTX 水平，增加MRONJ 風(fēng)險(xiǎn)，停用藥物后CTX 水平會(huì)隨著時(shí)間而回升[40]。在目前的臨床實(shí)踐中，早空腹CTX 水平是臨床醫(yī)生判斷MRONJ 發(fā)生可能性的有利工具[41]，也可以幫助判斷停藥時(shí)間長(zhǎng)短及停藥效果，但需注意結(jié)合其他指標(biāo)進(jìn)行綜合考量。同時(shí)，術(shù)前規(guī)范預(yù)防性使用抗生素，術(shù)中采用微創(chuàng)理念拔牙保護(hù)骨組織，采用軟組織瓣嚴(yán)密覆蓋創(chuàng)面，術(shù)后規(guī)范護(hù)理保持口腔衛(wèi)生，均有利于MRONJ預(yù)防。

除拔牙手術(shù)以外，患者還可能需要接受其他涉及頜骨的侵襲性操作，例如種植前植骨術(shù)、種植手術(shù)及牙周-根尖手術(shù)等。對(duì)于種植相關(guān)手術(shù)而言，其目的并不是為了消除頜骨局部感染，而是為了提升患者生活質(zhì)量，又基于該類(lèi)手術(shù)是MRONJ 重要誘因，因此手術(shù)醫(yī)生應(yīng)在術(shù)前評(píng)估中慎重考慮。尤其是因腫瘤治療而接受相關(guān)藥物治療的患者，因其藥物用量大，MRONJ 發(fā)病率相對(duì)高，現(xiàn)有研究結(jié)論并不推薦其接受種植手術(shù)。牙周-根尖手術(shù)目的是為了消除頜骨局部感染，在充分評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)和與患者溝通前提下，MRONJ 風(fēng)險(xiǎn)人群可以接受該類(lèi)手術(shù)[42]。

3 MRONJ的診斷及臨床分期

MRONJ 的臨床診斷需同時(shí)具備以下3 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)[3]：1）曾經(jīng)或者當(dāng)前正接受抗骨吸收或者抗血管生成藥物的治療；2）頜面部區(qū)域的骨質(zhì)暴露，或者經(jīng)口內(nèi)或者口外瘺管可以探查到骨質(zhì)，并且這種現(xiàn)象持續(xù)8 周以上；3）頜骨區(qū)域無(wú)放射性治療史且不存在明顯的腫瘤及腫瘤轉(zhuǎn)移性疾病。

在臨床上，常需要將MRONJ與其他類(lèi)型的頜骨壞死進(jìn)行鑒別，如化膿性骨髓炎及放射性骨髓炎。從病因?qū)W、放射學(xué)特點(diǎn)、組織病理學(xué)特點(diǎn)等方面都可以進(jìn)行鑒別，而其中最重要的鑒別方式是病因（既往史），MRONJ 患者均有明確的相關(guān)藥物服用史，這需要頜面外科醫(yī)師在接診時(shí)仔細(xì)詢(xún)問(wèn)既往史及藥物服用史。

在MRONJ的診斷過(guò)程中，需要影像學(xué)檢查手段的輔助，以判斷病變程度及范圍。目前可選擇的影像學(xué)檢查方式包括根尖片、全景片、錐形束CT（cone beam computed tomography，CBCT）或螺旋CT，甚至MRI和閃爍掃描/正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission computed tomogra‐phy，PET）（表1）。根尖片及全景片在判斷早期病變方面敏感度不佳，綜合放射劑量、顯像效果及檢查價(jià)格考慮，CBCT對(duì)硬組織的成像清晰、射線(xiàn)劑量低、操作簡(jiǎn)便、費(fèi)用較低，這些優(yōu)勢(shì)令其成為MRONJ診治過(guò)程中影像學(xué)檢查的首選。對(duì)于接受低劑量藥物治療但無(wú)臨床癥狀的患者，口腔檢查即可，無(wú)需拍片；對(duì)于接受高劑量藥物治療但無(wú)臨床癥狀時(shí)，可以通過(guò)根尖片或全景片檢查早期牙齒病變，必要時(shí)加拍CBCT；而對(duì)于0~Ⅲ期的患者，CBCT 均為檢查的首選，必要時(shí)輔助MRI、骨掃描或PET，以更全面地評(píng)估所涉及的骨和軟組織[43]。

在當(dāng)前臨床工作中，結(jié)合患者的臨床專(zhuān)科檢查及影像學(xué)檢查結(jié)果，AAOMS 將接受了BPs、抗骨吸收或抗血管生成等藥物的患者分為了5期，包括危險(xiǎn)期、0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期，其中危險(xiǎn)期及0 期患者僅接受了相關(guān)治療，但并未出現(xiàn)骨壞死，該分期主要是為MRONJ 的預(yù)防和治療提供指導(dǎo)（表 2）[3]。

表 1 MRONJ的影像學(xué)檢查特點(diǎn)及使用建議Tab 1 Imaging characteristics of MRONJ and application suggestion

表 2 MRONJ的臨床分期Tab 2 Clinical stages of MRONJ

4 MRONJ的臨床治療

對(duì)于危險(xiǎn)期和0期的患者，治療策略以預(yù)防為主，可以結(jié)合MRONJ發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與全身疾病的治療需求，建議其主診醫(yī)生采取最合適的藥物和用量，得到藥物療效的最優(yōu)化及MRONJ風(fēng)險(xiǎn)最低化。在口腔方面，加強(qiáng)衛(wèi)生宣教，定期口腔潔治，可以進(jìn)行非侵襲性的治療操作，維持患者口腔處于良好的狀態(tài)。0 期患者可能出現(xiàn)自發(fā)疼痛，但患區(qū)周?chē)兰邦M骨均未查及明顯病變，全身系統(tǒng)性藥物治療，包括抗生素及止痛藥的使用，可以幫助緩解癥狀，基于MRONJ機(jī)制研究中微生物感染理論及國(guó)內(nèi)外治療經(jīng)驗(yàn)，青霉素、阿莫西林（含或不含克拉維酸鉀）以及甲硝唑?yàn)槌Ｓ糜行幬颷44]。該類(lèi)患者必須進(jìn)行定期的隨訪，內(nèi)容包括口腔專(zhuān)科檢查及影像學(xué)檢查。

對(duì)于Ⅰ期患者，推薦保守的治療策略。如果患者沒(méi)有自覺(jué)癥狀，選擇手術(shù)可能導(dǎo)致病變區(qū)域的擴(kuò)大。對(duì)于暴露的死骨，應(yīng)用漱口水進(jìn)行含漱，局部沖洗，必要時(shí)進(jìn)行全身系統(tǒng)性藥物治療，預(yù)防感染。部分患者死骨可自行分離后脫落，病變?nèi)▓D2）。如患者病情出現(xiàn)進(jìn)展，出現(xiàn)感染不適癥狀，則可考慮手術(shù)治療。

圖 2 MRONJ患者隨訪期間死骨自行脫落后痊愈Fig 2 The MRONJ patients recovered after the sequestrum abscission during follow-up

死骨形成伴感染后，病變則進(jìn)展為Ⅱ~Ⅲ期，患者因感染導(dǎo)致局部疼痛、腫脹、溢膿或瘺管形成、口腔異味等臨床癥狀，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。保守治療可在一定程度上緩解患者的癥狀，但病情極易反復(fù)，因此，對(duì)于Ⅱ~Ⅲ期患者，可選擇手術(shù)治療。在MRONJ手術(shù)治療過(guò)程中術(shù)者需要遵循以下原則：1）手術(shù)治療前必須進(jìn)行嚴(yán)格的術(shù)前影像學(xué)檢查以明確邊界；2）術(shù)中徹底清除所有受累的骨質(zhì)，包括患區(qū)的牙齒；3）清理所有尖銳的骨緣和骨刺；4）術(shù)中病灶區(qū)盡量使用健康軟組織做無(wú)張力地覆蓋和封閉；5）根據(jù)微生物藥物敏感性實(shí)驗(yàn)，在術(shù)后選擇使用相應(yīng)的抗生素，直至出現(xiàn)軟組織的愈合；6）在術(shù)后軟組織愈合之前，避免使用任何口腔義齒和假體。

Ⅱ期患者因病變較為局限，一般可采取門(mén)診手術(shù)治療，在局部麻醉下刮除病變壞死的牙槽骨，以減少對(duì)周?chē)浗M織的刺激，促進(jìn)病變的愈合。在此過(guò)程中，包括血小板濃縮物、臭氧化油制劑及激光輔助治療等輔助治療手段可能起到一定的療效。

Ⅲ期患者由于病變范圍廣，常伴隨有多個(gè)癥狀，門(mén)診手術(shù)困難，故常采取住院全麻下進(jìn)行手術(shù)治療。部分患者手術(shù)前死骨與正常頜骨之間有明顯界限，行死骨摘除術(shù)后，患者創(chuàng)口常可在短期內(nèi)愈合，療效較佳（圖3）。因此，在MRONJ的常規(guī)診療中，基于患者可以耐受的前提，均建議患者保守治療，定期隨訪直至死骨完全分離。然而，部分患者頜骨病變較大，持續(xù)性地刺激周?chē)M織，導(dǎo)致反復(fù)出現(xiàn)疼痛、腫脹及溢膿，對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生極大的影響，患者不能耐受。對(duì)于該類(lèi)患者，在征求本人意愿前提下，充分交代手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及二次手術(shù)可能性，可選擇在死骨未完全分離的情況下進(jìn)行病變擴(kuò)大性切除。因死骨沒(méi)有明顯邊界，手術(shù)時(shí)在保證去除死骨的前提下，對(duì)周?chē)念M骨進(jìn)行了擴(kuò)大性的打磨，但術(shù)后在術(shù)區(qū)周?chē)匀菀壮霈F(xiàn)薄片狀死骨分離，需要二次手術(shù)刮除（圖4）。

圖 3 死骨分離后進(jìn)行手術(shù)，術(shù)后1月，黏膜基本愈合Fig 3 Sequestrectomy performed after sequestrum separation,mucosal healing was observed one month after operation

近年來(lái)，四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院頜面外科收治了百余例MRONJ患者，在上述原則指導(dǎo)下進(jìn)行了診治。通過(guò)病例回顧分析發(fā)現(xiàn)，手術(shù)前出現(xiàn)死骨分離的患者手術(shù)療效較好，常無(wú)需二次手術(shù)。而死骨未分離則進(jìn)行頜骨部分?jǐn)U大切除手術(shù)者，常需要進(jìn)行二次甚至多次手術(shù)，但大部分患者最終仍可達(dá)到局部愈合。基于上述病案筆者設(shè)想，在MRONJ Ⅱ、Ⅲ期患者發(fā)病早期進(jìn)行死骨擴(kuò)大切除，加速死骨分離，待其二次分離后，進(jìn)行計(jì)劃內(nèi)的二次手術(shù)，以減少患者保守治療時(shí)間，減少患者痛苦。但該設(shè)想尚需要大樣本量臨床研究證實(shí)。

圖 4 死骨未完全分離患者進(jìn)行多次手術(shù)后愈合Fig 4 The patient with incomplete separation sequestrum healed after several surgeries

目前關(guān)于MRONJ 的治療策略是有爭(zhēng)議的，對(duì)于非手術(shù)還是手術(shù)作為首選治療方法尚未達(dá)成共識(shí)。有學(xué)者[3,45]認(rèn)為，MRONJ 具有一定的自限性，保守治療可以緩解MRONJ癥狀，待死骨分離后進(jìn)行手術(shù)，以期待達(dá)到更佳的手術(shù)效果。然而，保守治療過(guò)程中患者的生活質(zhì)量可能會(huì)受到影響，甚至在治療過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)疾病的進(jìn)展，因此，亦有學(xué)者[46]主張?jiān)缙谶M(jìn)行手術(shù)，以期待達(dá)到疾病的早期痊愈，但疾病早期手術(shù)邊界不易確定，手術(shù)邊界的頜骨容易繼續(xù)壞死。傳統(tǒng)方法可以基于病變范圍進(jìn)行擴(kuò)大切除，直至邊界可見(jiàn)正常骨質(zhì)；近年來(lái)，自體熒光（autofluorescence）及四環(huán)素?zé)晒猓╰etracycline fluorescence）指引手術(shù)被應(yīng)用在MRONJ病變切除術(shù)中，其療效尚不能肯定[47]。

除了保守及手術(shù)治療，一些輔助療法也常被運(yùn)用在臨床中，包括高壓氧艙、臭氧化油治療、激光照射及激光手術(shù)等。高壓氧艙可以解除BPs對(duì)破骨細(xì)胞功能抑制，促進(jìn)血管生成，以及起到抗厭氧菌的作用。但其對(duì)于存在腫瘤病灶或轉(zhuǎn)移灶患者、幽閉恐懼癥患者及患有耳部疾病者禁用[48]。臭氧是氧氣的一種同素異形體，醫(yī)用臭氧是由氧氣合成的。臭氧具有抗菌和促進(jìn)傷口愈合的特性，其原理為通過(guò)刺激內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)，阻斷黃嘌呤/黃嘌呤氧化酶途徑產(chǎn)生活性氧，改善局部血流，促進(jìn)軟硬組織愈合。一些臨床及臨床前研究[49]已經(jīng)評(píng)估了空氣產(chǎn)生的臭氧治療MRONJ的作用，因?yàn)槌粞醣徽J(rèn)為可以通過(guò)清理骨壞死病變來(lái)誘導(dǎo)組織修復(fù)，從而促進(jìn)黏膜愈合。將其用于手術(shù)后的輔助治療，也取得了不錯(cuò)的效果。低強(qiáng)度激光照射增加骨無(wú)機(jī)基質(zhì)和有絲分裂成骨指數(shù)，促進(jìn)礦化；刺激淋巴和毛細(xì)血管生長(zhǎng)，拔牙術(shù)前3 d+術(shù)后2 周抗生素/術(shù)后4 周激光（1 064 nm，1.25 W，15 Hz）。高強(qiáng)度激光可以直接去除死骨。

5 結(jié)語(yǔ)

隨著B(niǎo)Ps 及其他MRONJ 相關(guān)藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用，MRONJ 發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。目前對(duì)于MRONJ 發(fā)病機(jī)制研究尚未明確，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。在進(jìn)行相關(guān)藥物治療前的口腔檢查及治療對(duì)預(yù)防MRONJ具有重要意義。采用非手術(shù)還是手術(shù)治療MRONJ尚存在爭(zhēng)議，但死骨分離患者手術(shù)效果較佳。在治療過(guò)程中，部分輔助治療手段結(jié)合保守及手術(shù)治療可能取得較好療效。怎樣促進(jìn)MRONJ 死骨分離，是未來(lái)臨床治療的研究發(fā)展方向。

利益沖突聲明：作者聲明本文無(wú)利益沖突。