不同分娩方式下臍血甲狀腺功能對新生兒先天性甲減的診斷價值*

孫 宇 鄒會玲 蔣亞洲 戚亞蘭 剛 強

徐州醫科大學附屬宿遷醫院 1 內分泌科 2 兒科 3 產科，江蘇省宿遷市 223800

先天性甲狀腺功能減退癥(Congential Hypothyroidism,CH)是智力缺陷的最常見病因之一，如果能夠在出生后數周內得到及時診斷和治療，神經系統發育可達到基本正常水平[1]。因此新生兒甲狀腺功能篩查對早期診斷和治療CH尤為重要。目前我國的指南推薦出生后72h以足跟血促甲狀腺激素(TSH)為篩查指標，超過TSH切點后復查血清TSH和游離甲狀腺激素(Free Thyroxine,FT4),TSH升高、FT4降低可以確診原發性CH[2]，但是TSH和FT4的參考范圍值隨不同年齡、性別、種族而有所不同，不同地區和實驗室在確診CH時的切點變化較大。同時該篩查流程針對中樞性先天性甲減可能導致漏診，一些TSH輕度升高的新生兒，家長也容易拒絕進行血清甲狀腺功能的檢測進行確診，同樣會導致漏診。新生兒臍血具有無創、采血時間一致等優點，既往的研究[3]認為新生兒出生后外界寒冷環境的刺激會導致TSH短期內急劇升高，30min達到高峰，同時分娩方式也可能對甲功有影響，不同分娩方式下臍血甲狀腺功能對新生兒先天性甲減的診斷價值國內外鮮有報道，因此本課題組分別建立了本地區健康新生兒不同分娩方式下臍血甲功的正常參考范圍值，并通過ROC曲線以明確其對先天性甲減的診斷價值，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究選取2019年9月—2020年5月至我院待產孕婦所產新生兒。其中孕婦入組標準：(1)既往無甲狀腺疾病個人史，(2)甲狀腺彩超無異常，(3)未服用可能影響甲狀腺功能藥物，(4)既往無心、肝、腎等系統疾病病史，(5)足月產。共計入組564例產婦，根據產婦的分娩方式分為陰道分娩組405例和剖宮產組159例。新生兒入組標準：(1)新生兒出生時體重>2 500g，(2)5min Apgar評分8分以上，(3)不存在需要醫療干預的新生兒病理性黃疸、新生兒肺炎、新生兒低氧血癥、新生兒其他發育異常等急慢性并發癥的新生兒。共入組新生兒240例。所有入選產婦均簽署知情同意書。

1.2 方法 新生兒出生后3min內立刻斷臍，抽取臍靜脈血5ml，離心分離血清，-20℃保存、用于檢測總三碘甲狀腺原氨酸(TT3)、總甲狀腺素(TT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、FT4和TSH。方法學采用化學發光法。儀器為貝克曼DXI800化學發光免疫分析儀，試劑盒采用配套試劑盒。新生兒出生72h后，在足跟的內或外側采血，血片標本自然陰干后裝入塑料袋中，置2～8℃冰箱保存。采用時間分辨熒光免疫分析(DELFIA)法。試劑盒為芬蘭wallac公司Neonatal TSH試劑盒，儀器為wallac公司Wallac1235全自動時間分辨熒光免疫分析儀。用直徑3mm打孔鉗，在濾紙干血片上打血片(包括標準品、質控品各雙份及被測樣品單份)，分別置包被板孔中，按試劑盒說明書操作。

2 結果

2.1 陰道分娩組和剖宮產組新生兒臍血TSH的中位數分別為8.37mIU/L和6.12mIU/L，P2.5～P97.5參考范圍為分別為1.83～20.39mIU/L和0.94～14.18mIU/L，組間差異有統計學意義，與本地區的健康新生兒足跟血TSH相比同樣有統計學意義(P<0.05)，見表1。陰道分娩組和剖宮產組兩組間使用獨立樣本t檢驗，組間臍血血清TT3、TT4、FT3、FT4差異無統計學意義，與本地區健康新生兒靜脈血血清甲狀腺功能同樣無統計學差異(P>0.05)，見表2。

表1 不同組別新生兒臍血TSH 95%參考值(mIU/L)

表2 不同組別血清甲狀腺激素參考范圍值

2.2 ROC曲線分析陰道分娩組和剖宮產組新生兒臍血血清FT4對CH的診斷價值。針對不同分娩方式，使用其對應的FT4下限作為CH診斷切點，均顯示了良好的敏感性和特異性。見表3。

表3 不同組別臍血血清FT4診斷CH的敏感度和特異度

3 討論

目前大部分國家和地區的指南都推薦新生兒初篩足跟血TSH來篩查CH，隨著一些中等程度CH和暫時性CH患兒診斷率的提高，近年來部分國家和地區的新生兒篩查TSH切點均較前有所下調[4]，不同的TSH篩查切點會導致CH的漏診和誤診，另外單純檢測足跟血TSH容易造成中樞性先天性甲減的漏診[5]。因此，目前臨床上診斷CH的篩查方法存在一定程度的不足。本研究首次報道了本地區健康新生兒不同分娩方式下的臍血甲狀腺功能正常參考范圍值，通過ROC曲線證實不同分娩方式下臍血FT4的AUC分別為0.828和0.853，對CH的篩查具有較高的診斷應用價值。

既往的研究[6]認為，新生兒出生后受外界環境刺激和不同分娩方式影響導致短期內臍血TSH急劇升高，產生生理性高峰，會與CH導致的TSH升高重疊，從而導致CH的漏診。為此，我們分別建立了不同分娩方式下臍血TSH的正常參考范圍值，發現陰道分娩組臍血TSH的上限和下限均高于剖宮產組，兩組之間有統計學差異，提示不同分娩方式對臍血TSH有明顯影響。本課題組在之前的研究[7]中建立了本地區健康新生兒72h足跟血篩查CH的切點，在兩組中，我們分別以20.39mIU/L和14.18mIU/L來驗證同批次新生兒足跟血的TSH，發現在臍血切點下的新生兒其足跟血TSH無1例超過6.59，提示臍血TSH作為初篩的指標，與足跟血TSH具有良好的相關性。Bhatia等[8]的研究認為臍血TSH>20作為篩查的切點是一個較為安全的選擇，其結論與本研究基本一致，但未進一步根據不同分娩方式分組。

所有初篩陽性的新生兒均需要復查血清FT4，其水平低于參考范圍值下限可明確診斷為CH。而在臨床實際操作中，初篩陽性需要復查的新生兒多于出生后2周才能復查血清FT4，可能會導致CH的治療延遲。同時部分家長拒絕進一步抽取靜脈血復查,存在依從性不足,也會部分漏診CH可能。臍血的采集具有時間統一、獲取方便等優點，一項來自非洲的研究[9]報道了新生兒臍血FT4的正常參考范圍值為11.45～19.69pmol/L，認為其可以作為CH篩查的良好指標。考慮到不同分娩方式下臍血TSH有明顯差異，本研究同樣根據不同分娩方式分組，首次報道了宿遷地區健康新生兒臍血甲狀腺功能的正常參考范圍值。我們發現雖然分娩方式導致TSH有明顯差異，但TT4、TT3、FT4、FT3兩組之間均無統計學差異，提示其受分娩方式影響較小，該結論與國內羅潤環[10]課題組的報道相一致。本課題組之前的研究[7]建立了本地區健康新生兒靜脈血甲狀腺功能的參考范圍值，并制定了確診CH的FT4切點，為明確臍血FT4對CH 的診斷價值，我們分別通過ROC曲線證實了不同組別臍血FT4的AUC分別為0.828和0.853，均具有良好的診斷價值，提示臍血甲狀腺功能可能作為篩查CH的良好血清學指標。

綜上所述，本研究首次建立了本地區健康新生兒臍血甲狀腺功能的參考范圍值。明確了不同分娩方式下臍血TSH均與足跟血TSH有良好的相關性，根據不同分娩方式下TSH的篩查切點，可以作為CH的篩查指標。不同分娩方式下臍血TT4、TT3、FT4、FT3兩組之間均無統計學差異，臍血甲狀腺功能對CH具有良好的診斷價值。