自身免疫性腦炎患兒的腦電活動與行為神經發育的相關性

馬 婷

黑龍江省佳木斯市中心醫院神經內科 154002

腦炎是指各種原因引起的腦實質的炎癥反應性病變，其中自身免疫性腦炎(Autoimmune encephalitis)是抗體針對中樞神經系統神經元產生特異性免疫反應引起的腦部疾病，主要發病于小兒[1]。該病在臨床上主要表現為幻覺、短時記憶喪失、抑郁、睡眠障礙、易激惹、癲癇發作等。自身免疫性腦炎的病程比較長，病變常累及扣帶回、額葉眶面、海馬回等邊緣系統[2]。抗體檢測為自身免疫性腦炎的主要診斷方法，自身免疫性腦炎抗體是自身免疫性腦炎特異性的生物標志物，但是診斷周期比較長，費用也比較貴[3]。傳統腦電圖為腦功能的常見監護方法，可以敏感、無創、直接地反映腦損傷程度，但是特異性一直不高[4]。振幅整合腦電圖(Amplitude Integrated Electroencephalogram，aEEG)是腦電圖連續記錄的簡化形式，描記的軌跡代表整個腦電背景活動電壓改變信號，可反映腦電圖幅度變化信息[5]。其具有容易分析、能床旁連續監測、操作方便、圖形直觀、容易分析等優點，能夠客觀地評價發育中腦的成熟度，從而在腦發育的診治中發揮重要價值[6]。并且振幅整合腦電圖技術克服了全導聯視頻腦電圖的限制，使長時間監測小兒腦功能成為可能[7]。本文具體探討了自身免疫性腦炎患兒的腦電活動與行為神經發育的相關性，希望尋求早期評估自身免疫性腦炎患兒腦功能損傷的方法。現總結報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究得到所有入選小兒監護人的知情同意與醫院倫理委員會的批準。選擇2015年1月—2020年6月本院收治的自身免疫性腦炎患兒85例作為腦炎組。納入標準：符合自身免疫性腦炎的診斷標準；存在神經功能缺損的癥狀體征；腦脊液中無細菌、真菌感染的證據；無神經系統腫瘤存在的證據；影像學顯示腦實質浸潤改變；年齡1～9歲。排除標準：入院前接受過糖皮質激素及其他免疫類藥物等治療；患有影響免疫系統的疾病；心肝腎異常或處于應激狀態；入院不滿24h內死亡或因各種原因自動出院病例；染色體疾病或先天發育畸形患兒；有家族遺傳病史患兒。同期選擇在本院體檢的健康小兒85例作為對照組。兩組小兒的性別、年齡、體質量、身高等對比差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料對比

1.2 振幅整合腦電圖監測方法 選擇美國Nicolet One TM振幅整合腦電圖監護儀，配有專用導電膏，濾波器頻率2～15Hz。剃凈患兒頭發，70%酒精棉球消毒局部頭皮。患兒取仰臥位，固定盤狀電極，將電極安放在雙側前額、頂葉、中央等位置，對稱電極兩點距離為75mm，盤狀電極與頭皮之間的電阻<20kΩ，腦電信號以半對數形式保存在電腦硬盤，記錄的圖形表現為以振幅形式出現的波譜帶。

腦電圖背景活動分級：連續正常電壓(Continuous normal voltage，CNV)：正常背景，連續電活動，下邊界≥5μV，上邊界≥10μV；不連續正常電壓(Discontinuous normal voltage，DNV)：背景活動不連續，下邊界<5μV，上邊界≥10μV；爆發—抑制(Burst suppression，BS)：不連續的背景模式，間有高幅爆發，間歇期電壓極低；平坦(Flat tracing，FT)：電壓極低，或呈電靜息狀態；連續低電壓(Continuous low voltage，CLV)：連續背景活動，電壓<5μV或在5μV上下波動。

1.3 行為神經發育評分 采用20項小兒行為神經評分(NBNA)體系在小兒40周時進行評估，包括行為能力、原始反射、被動肌張力、主動肌張力、一般反射5個維度，總分40分，分數越高，神經發育評估功能越好。

1.4 血清抗體檢測 采集所有小兒的空腹靜脈血，自然凝固1～2h后，3 000r/min離心15min，取上層血清，采用酶聯免疫法檢測人谷氨酸脫羧酶自身抗體(GAD-Ab)與人N-甲基-D-天門冬氨酸抗體(NMDA-Ab)表達陽性情況。

1.5 統計學方法 所得數據采用SPSS17.00軟件進行統計學分析，計量數據以均數±標準差表示，對比用t檢驗，計數數據以百分比表示，對比用χ2檢驗，相關性分析采用Spearman相關分析，檢驗水準α=0.05。P<0.05時差異有統計學意義。

2 結果

2.1 振幅整合腦電圖背景活動分級對比 腦炎組中CNV 25例，DNV 31例，BS 4例，CLV25例，FT 0例；對照組中CNV 83例，DNV 2例；兩組振幅整合腦電圖背景活動分級對比差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組振幅整合腦電圖背景活動分級對比[n(%)]

2.2 神經發育評分對比 腦炎組的神經發育評分為(28.77±2.41)分，顯著低于對照組的(38.11±3.42)分(P<0.05)。

2.3 生化指標對比 腦炎組的GAD-Ab與NMDA-Ab的表達陽性率為52.9%和38.8%，高于對照組的1.2%和2.4%(P<0.05)。見表3。

表3 兩組GAD-Ab與NMDA-Ab的表達陽性率對比 [n(%)]

2.4 相關性分析 在腦炎組中，Spearman相關分析顯示神經發育評分與振幅整合腦電圖背景活動分級、GAD-Ab與NMDA-Ab的表達陽性率都存在相關性(P<0.05)。見表4。

表4 自身免疫性腦炎患兒腦電活動與行為神經發育的相關性(n=85)

3 討論

自身免疫性腦炎是由不同的病原體引起的顱內炎癥性病變，在發病早期多表現為發熱、頭痛、腹瀉；隨著病情的進展，可逐漸出現癲癇或癲癇持續狀態，而在小兒中多表現為肌張力障礙。該病可給患兒及其家庭、社會造成沉重負擔，特別是可伴隨有大量氧自由基、炎性介質釋放，可引起全身炎性反應綜合征，具有一定的死亡率[8]。腦電圖是通過記錄大腦半球神經元自發放電活動的檢測技術，能客觀反映大腦功能狀態[9]。振幅整合腦電圖就是用來描述任何通過波幅來分析腦電的技術方法，其走紙速度慢，腦電信號以半對數形式輸出在記錄紙上，相鄰波形相互疊加，能夠增強顯示背景活動，從而直接反映監測期腦功能情況[10]。本研究顯示，兩組振幅整合腦電圖背景活動分級對比差異有統計學意義(P<0.05)，表明自身免疫性腦炎患兒存在明顯的振幅整合腦電圖異常，可間接反映機體的癲癇或癲癇持續狀態。并且振幅整合腦電圖在臨床上的使用具有圖形直觀、所需電極少、記錄時間長、容易分析等特點，可用于小兒的床邊腦功能監測[11]。

本研究顯示，腦炎組的神經發育評分顯著低于對照組(P<0.05)。從機制上分析，精神癥狀、認知障礙和癲癇發作為自身免疫性的主要三大癥狀，多數患兒也以突發的或者逐漸進展的認知障礙作為其首發癥狀，從而出現神經發育異常或障礙[8]。有研究也顯示自身免疫性腦炎小兒可出現神經發育障礙，其中85%的患兒存在注意力不集中，50%的患兒存在自制力降低，27%的患兒出現睡眠障礙，60%的患兒有記憶障礙[12]。

本研究顯示腦炎組的GAD-Ab與NMDA-Ab的表達陽性率高于對照組(P<0.05)。GAD是一個催化谷氨酸脫羧為1-氨基丁酸并釋放CO2的酶，多以游離的形式存在于軸突末梢的胞質內，參與GABA的合成。GAD-Ab存在于細胞膜上，其介導的邊緣性腦炎可能與癲癇持續狀態有關[13]。NMDA-Ab位于細胞膜上，廣泛分布于中樞神經系統，其能使突觸后谷氨酸能傳遞去抑制，從而使額葉前皮質谷氨酸鹽釋放過多，導致神經元死亡。當前也有研究表明GAD-Ab與NMDA-Ab高表達可導致谷氨酸鹽和多巴胺失調，使細胞膜鈣離子通道通透性增加，使得細胞內鈣離子超載，可累及中樞神經系統任何部位，導致疾病惡化[14]。

本研究Spearman相關分析顯示神經發育評分與振幅整合腦電圖背景活動分級、GAD-Ab與NMDA-Ab的表達陽性率都存在相關性(P<0.05)。從機制上分析，自身免疫性腦炎的腦實質受累部位并不局限于邊緣系統，可累及中樞神經系統任何部位。振幅整合腦電圖檢查表現為單側或雙側顳葉的癇性活動病灶，或出現局灶性或廣泛性的慢波。加強自身免疫性腦炎臨床評價，細化臨床特征有助于提高自身免疫性腦炎早期診斷的準確性[15]。本研究也存在一定的不足，自身免疫性腦炎患兒納入數量比較少，且沒有進行隨訪調查，將在后續研究中深入探討。

綜上所述，自身免疫性腦炎患兒可伴隨有振幅整合腦電圖異常，且行為神經發育滯后，兩者具有顯著相關性。