術(shù)前血清VEGF在乳腺癌中的表達(dá)及臨床意義

呂思琦 李靖若

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科 鄭州 450052

乳腺癌是全球女性發(fā)病率最高的癌癥，其強(qiáng)大的侵襲性和轉(zhuǎn)移能力是導(dǎo)致女性癌癥患者死亡的重要原因之一[1-2]。腫瘤細(xì)胞的生長、增殖、轉(zhuǎn)移依賴于腫瘤相關(guān)血管的生成。既往研究表明，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是促使腫瘤細(xì)胞血管生成的關(guān)鍵，是抗腫瘤治療中控制血管生成的重要靶標(biāo)[3-4]。促血管生成因子及其相關(guān)受體的種類很多，VEGF是已知最有效的直接作用于血管生成的蛋白，具有高度的特異性，其表達(dá)與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。本研究通過分析治療前血清中VEGF的表達(dá)水平，探討其在乳腺腫瘤中的臨床應(yīng)用價值，尋找其在辨別乳腺腫瘤良惡性、乳腺癌評估，以及預(yù)后提供理論依據(jù)的可能性。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2015-01—2017-12鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科手術(shù)治療的158例乳腺腫瘤患者，根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果將79例浸潤性癌(非特殊類型)患者作為惡性組，將79例乳腺纖維腺瘤患者作為良性組。選取同期行體檢經(jīng)乳腺超聲檢查未發(fā)現(xiàn)乳腺病變的30例健康人群作為對照組。年齡29～78歲，平均53歲。本研究獲院倫理委員會審批，參與研究者均簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均為女性。②既往未接受任何乳腺疾病相關(guān)治療。③無其他腫瘤疾病史。④臨床資料完整。⑤均完成術(shù)前空腹靜脈血清VEGF檢測。⑥均未在月經(jīng)期。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不完整。②男性乳腺癌。③妊娠期、合并感染性疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病(慢性肝病、終末期腎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血液系統(tǒng)疾病、其他惡性腫瘤)等。

1.2方法所有受檢者均空腹抽取外周靜脈血5 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測血清VEGF水平。收集受檢者的年齡，以及良、惡性組患者的腫瘤直徑、血流信號、分子分型等臨床病理資料。病理類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管侵犯等資料均從術(shù)后常規(guī)病理報告中收集。

2 結(jié)果

2.1各組間血清VEGF濃度惡性組血清VEGF水平明顯高于良性組和對照組，且良性組高于對照組。3組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 3組間血清VEGF濃度的差異

2.2血清VEGF濃度與乳腺癌臨床病理學(xué)特征之間的關(guān)系術(shù)前血清VEGF的表達(dá)水平與乳腺癌臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和脈管侵犯有關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。乳腺癌患者的年齡、腫瘤大小、血流信號、分子分型、Ki67、Her-2陽性與術(shù)前血清VEGF表達(dá)水平均未見明顯相關(guān)性，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 血清VEGF濃度與乳腺癌患者各臨床病理學(xué)特征之間的關(guān)系

2.3血清VEGF的最佳截斷值為得出區(qū)分良性組與惡性組中血清VEGF濃度的最佳截斷值，選取良性組和惡性組共158例患者的血清VEGF濃度，根據(jù)診斷靈敏度和特異性繪制ROC曲線。結(jié)果顯示：根據(jù)尤登指數(shù)，當(dāng)取VEGF濃度值為121.4 pg/mL時，曲線下面積(area under curve, AUC)最大(ACU=0.762 ,P<0.05)，診斷靈敏度為73%。見圖1。

圖1 良性組與惡性組血清VEGF濃度的ROC曲線

3 討論

乳腺癌是威脅女性健康最常見的惡性腫瘤，盡管目前對乳腺癌的診斷與治療均取得了巨大進(jìn)步，但乳腺癌的發(fā)病率和病死率仍在逐年增加。早期的乳腺癌是可以被治愈的[5]，所以通過某種血清指標(biāo)在早期評估乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展尤為重要。研究發(fā)現(xiàn)，在VEGF、白介素10(IL-10)、干擾素-γ(IFN-γ)、IFN-α2、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、TNF-β等眾多血清指標(biāo)中，VEGF在腫瘤血管的生成中尤為關(guān)鍵。VEGF是VEGF-PDGF(血小板衍生的生長因子)超基因家族，在哺乳動物中，VEGF又分為VEGF-A，B，C，D和胎盤生長因子(PlGF)。其中VEGF-A在腫瘤血管生成中起著至關(guān)重要的作用，通常稱其為VEGF[6-7]。VEGF與相應(yīng)的受體結(jié)合后可直接刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而介導(dǎo)血管的生成并提高血管的通透性，為腫瘤細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移提供合適的環(huán)境基礎(chǔ)。1971年Judah Folkman首次提出有關(guān)血管生成與腫瘤生長之間關(guān)系的理論，隨之形成了針對血管生成的靶向治療的假說。隨后Ferrara[8]等也證明了VEGF在血管生成中的作用。在結(jié)直腸癌相關(guān)的診療中，術(shù)前血清VEGF水平可用于預(yù)測癌癥分期[9]。大量實驗證明VEGF在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中有一定的臨床意義，在早期通過血清VEGF預(yù)測乳腺腫瘤的性質(zhì)和生物學(xué)特征也具有潛在的應(yīng)用價值。

有研究發(fā)現(xiàn)，血清VEGF在乳腺癌患者中高表達(dá)，且VEGF濃度值越高，越易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[10]，本研究結(jié)果與之相符。在惡性組中，術(shù)前血清VEGF表達(dá)水平與臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和脈管侵犯呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。此結(jié)論與Konukoglu D[11]的研究結(jié)論相同。在本研究中，當(dāng)VEGF濃度值最佳截斷值為121.4 pg/mL時，曲線下面積最大，靈敏度為73%，有助于術(shù)前輔助判斷腫瘤的性質(zhì)；當(dāng)術(shù)前血清VEGF水平高于該值時，要警惕惡性的可能性。對已經(jīng)通過瘤體穿刺確診乳腺癌的患者，若術(shù)前血清VEGF表達(dá)較高，則術(shù)中要重視其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。乳腺癌患者血清VEGF水平高表達(dá)提示其預(yù)后較差，其表達(dá)水平對一部分術(shù)后需要化療患者的療效評估具有臨床意義，對于抗血管生成靶向治療也提供了一定的參考價值。

綜上所述，VEGF在乳腺癌診療中有一定的應(yīng)用價值，與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展有著密切的聯(lián)系。可作為術(shù)前乳腺腫瘤良惡性鑒別的指標(biāo)，為乳腺癌的早期診斷、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、靶向治療和預(yù)后提供理論依據(jù)[12]。由于本研究系回顧性分析，樣本量較少，結(jié)果有待于更大樣本量的前瞻性隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實。