2型糖尿病合并冠心病患者小而密低密度脂蛋白與其冠狀動脈病變嚴重程度的相關性研究

張甜甜 安軍 李偉 凌宏威 李樹法

(1.徐州醫科大學研究生學院 徐州醫科大學附屬醫院內分泌與代謝性疾病科，江蘇 徐州 221000； 2.解放軍總醫院第三醫學中心內分泌科，北京 100089； 3.徐州醫科大學臨床醫學院，江蘇 徐州 221000； 4.徐州醫科大學附屬臨沂醫院內分泌與代謝性疾病科，山東 青島 266000； 5.青島大學附屬醫院內分泌與代謝性疾病科，山東 青島 266000)

目前，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一個主要的公共衛生問題，據估計，到2030年，患有T2DM的人數將增加70%，總數將達到4.39億[1]。根據中國慢性疾病和危險因素監測研究，估計中國成人中糖尿病和前驅糖尿病的總體患病率分別為10.9%和35.7%。與健康個體相比，患有T2DM的人群罹患心血管疾病的風險更高，T2DM患者的心血管疾病風險增加了2～4倍[2]。并且對于已在臨床上表現為動脈粥樣硬化的患者，其不良后果的風險會更大。因此，迫切需確定和開發最有效的預防策略，以降低T2DM患者的心血管風險[3]。血脂異常的T2DM患者具有更高的心血管疾病風險[2]。與胰島素抵抗相關的T2DM通常伴有特定的脂質異常[3]，其特征是甘油三酯(TG)水平升高，小而密低密度脂蛋白(small dense low-density lipoprotein,sdLDL)水平升高和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平降低[4]。雖然低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)仍是診斷和監測T2DM患者血脂異常的目標[5]。但有研究表明，LDL-C顆粒的亞組分，特別是sdLDL與冠心病(coronary heart disease，CHD)的相關性比LDL-C濃度更強[6]。現通過研究sdLDL在T2DM伴CHD患者中與冠狀動脈嚴重程度進行探索，旨在為該類人群的治療及預后提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年9月—2020年5月于徐州醫科大學附屬醫院就診的470例連續的不相關患者因可疑CHD接受了冠狀動脈造影檢查。其中，175例T2DM合并CHD患者和295例單純CHD患者。收集患者首次入院時的一般病例資料、冠狀動脈造影結果以及血脂、血糖和糖化血紅蛋白等生化指標。該研究得到了徐州醫科大學附屬醫院倫理委員會的批準。納入標準：(1)根據2017年版《中國2型糖尿病防治指南》[7]診斷為T2DM的患者;(2)CHD的診斷標準：經冠狀動脈造影證實至少有1支冠狀動脈直徑狹窄≥50%。排除標準：(1)1型糖尿病及繼發性糖尿病；(2)合并糖尿病急性并發癥(糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病非酮癥性高滲性昏迷)和微血管并發癥(腎臟病變、視網膜病變和周圍神經病變)；(3)腎功能或肝功能不全、重大瓣膜疾病、心肌炎、惡性疾病、低血糖和昏迷的患者；(4)長期服用降脂藥物。使用Gensini評分系統評估CHD患者的嚴重程度。在該系統中，冠狀動脈管腔狹窄<25%為1分，25%～50%狹窄為2分，51%～75%狹窄為4分，76%～90%狹窄為8分，91%～99%狹窄為16分，完全閉塞為32分。然后，再根據不同冠狀動脈分支確定相應系數，例如，左主干為5，左前降支(LAD)近端和左回旋支(LCX)近端為2.5，LAD中間和LCX中間為1.5，LAD遠端和LCX遠端和右冠狀動脈的近端、中間和遠端均為1。第一對角支為1，第二對角支為0.5。Gensini分數由所有冠狀動脈的分數之和計算得出。

1.2 方法

收集研究對象的臨床資料，包括一般資料：年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓史、體重指數(BMI)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)。實驗室檢查指標：LDL-C、HDL-C、sdLDL、總膽固醇(CHOL)、TG、載脂蛋白A1(ApoA1)、載脂蛋白B(ApoB)、脂蛋白a[Lp(a)]、ApoB/ApoA1、非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)、尿酸(UA)、空腹血糖(FBG)、胱抑素C(CysC)和高敏C反應蛋白(hs-CRP)。冠狀動脈造影結果指標：Gensini評分。

1.3 統計分析

2 統計結果

2.1 T2DM合并CHD組和單純CHD組患者的一般臨床特征比較

兩組患者臨床特征比較結果見表1。兩組患者性別、吸煙、飲酒和高血壓史人數所占比例經χ2檢驗結果顯示，兩組患者性別和飲酒人數所占比例差異均無統計學意義(P>0.05)，T2DM+CHD組患者吸煙、高血壓史人數所占比例均明顯高于CHD組，差異均有統計學意義(P<0.05)。兩組患者年齡、BMI、SBP、DBP、UA、CysC、CHOL、HDL-C、non-HDL-C、ApoA1、ApoB、ApoB/ApoA1經獨立樣本t檢驗結果顯示，兩組患者年齡、BMI、SBP、DBP、UA、CysC、CHOL和HDL-C差異均無統計學意義(P>0.05)，T2DM+CHD組患者的non-HDL-C、ApoB和ApoB/ApoA1均明顯高于CHD組，ApoA1明顯低于CHD組，差異均有統計學意義(P<0.05)。FBG、TG、LDL-C、Lp(a)、sdLDL、HbA1c、hs-CRP和Gensini評分經Mann-WhitneyU檢驗結果顯示，兩組患者LDL-C和hs-CRP水平差異均無統計學意義(P>0.05)，T2DM+CHD組患者的FBG、TG、Lp(a)、sdLDL、HbA1c和Gensini評分均明顯高于CHD組，差異均有統計學意義(P<0.05)。

表1 兩組患者臨床特征比較

2.2 T2DM合并CHD組患者冠狀動脈Gensini評分偏高的影響因素分析

根據Gensini評分的中位數，將T2DM伴CHD患者分為兩組：Gensini評分低組(<74分，n=87)和Gensini評分高組(≥74分，n=88)。兩組患者臨床特征比較結果見表2。兩組患者性別、吸煙、飲酒和高血壓史人數所占比例經χ2檢驗結果顯示，差異均無統計學意義(P>0.05)。兩組患者年齡、BMI、SBP、DBP、UA、CysC、CHOL、HDL-C、non-HDL-C、ApoB/ApoA1經獨立樣本t檢驗結果顯示，兩組患者年齡、DBP、UA、CysC和CHOL差異均無統計學意義(P>0.05)，Gensini評分≥74分患者組BMI、SBP、non-HDL-C和ApoB/ApoA1均明顯高于Gensini評分<74分組，HDL-C明顯低于Gensini評分<74分組，差異均有統計學意義(P<0.05)。兩組患者FBG、TG、LDL-C、Lp(a)、sdLDL、HbA1c和hs-CRP經Mann-WhitneyU檢驗結果顯示，兩組患者FBG、Lp(a)和hs-CRP水平差異均無統計學意義(P>0.05)，Gensini評分≥74分患者組TG、LDL-C、sdLDL和HbA1c均明顯高于Gensini評分<74分組，差異均有統計學意義(P<0.05)。

表2 兩組患者臨床特征比較

2.3 影響冠狀動脈Gensini評分偏高的邏輯回歸分析

影響冠狀動脈Gensini評分偏高的邏輯回歸分析結果見表3。以冠狀動脈Gensini評分是否≥74分為因變量，以單因素分析中有統計學意義的指標為自變量(包括BMI、SBP、TG、HDL-C、non-HDL-C、LDL-C、ApoB/ApoA1、sdLDL和HbA1c)，采用進入法建立二元邏輯回歸模型。結果顯示TG、ApoB/ApoA1、sdLDL和HbA1c在模型中均有統計學意義(P<0.05)，且均為影響冠狀動脈Gensini評分偏高的影響因素(OR>1)。

表3 影響冠狀動脈Gensini評分偏高的邏輯回歸分析

2.4 T2DM合并CHD患者sdLDL與Gensini評分的相關性分析

T2DM合并CHD患者sdLDL與Gensini評分的相關性分析結果見圖1。sdLDL與Gensini評分的相關性經Spearman相關性分析結果顯示，sdLDL與Gensini評分之間存在明顯的正相關(r=0.460，P<0.05)。

圖1 sdLDL與Gensini評分的相關性

2.5 sdLDL與LDL-C評估T2DM合并CHD患者冠狀動脈病變嚴重程度的對比分析

sdLDL和LDL-C評估Gensini評分偏高的ROC曲線見圖2，分析結果見表4。sdLDL和LDL-C評估Gensini評分偏高的曲線下面積(AUC)分別為0.743和0.644，兩指標的AUC經Z檢驗結果顯示，sdLDL對應AUC明顯高于LDL-C，差異有統計學意義(P<0.05)。說明sdLDL對Gensini評分偏高的預測價值明顯優于LDL-C。

圖2 sdLDL和LDL-C評估Gensini評分偏高的ROC曲線

表4 sdLDL和LDL-C評估Gensini評分偏高的ROC曲線

3 討論

本研究通過使用Gensini評分來評估CHD患者冠狀動脈病變的嚴重程度，比較有無T2DM的患者之間冠狀動脈病變的嚴重程度，探討影響T2DM患者冠狀動脈病變嚴重程度的影響因素。該研究的主要發現是：(1)T2DM+CHD組sdLDL高于單純CHD組[T2DM+CHD：1.06(0.66，1.50)；CHD：0.87(0.58，1.23)，P=0.008]。(2)sdLDL是Gensini評分評估T2DM伴CHD患者其冠狀動脈病變嚴重程度的影響因素(OR4.039，95%CI1.653～9.867，P=0.002)。(3)在T2DM伴CHD患者中，sdLDL與Gensini評分之間存在明顯的正相關(r=0.046，P<0.05)。(4)在T2DM伴CHD患者中，sdLDL對Gensini評分偏高的預測價值明顯優于LDL-C(AUC分別為0.743和0.644，P=0.018)。目前的研究數據表明，在T2DM合并CHD患者的治療及評估中，應注重血脂異常，尤其是sdLDL的異常。

根據1959年發表的《弗雷明漢心臟研究》，膽固醇水平首次被確認為心血管危險因素。據了解，血脂參數與早期動脈粥樣硬化相關[8]。盡管HDL-C濃度降低和高甘油三酯血癥在T2DM性心血管并發癥的發展中的作用已得到充分證明[9]。血脂異常、高水平的LDL-C和/或低水平的HDL-C，是已確定的冠狀動脈疾病的危險因素，可誘發內皮細胞功能障礙并損害側支血管的生長[10]。脂蛋白是一種異質性顆粒，大量證據表明，LDL-C和HDL-C的不同亞類可能具有不同的動脈粥樣硬化風險[11]。LDL-C不是結構上均一的實體，而是由大小、密度、電荷以及脂質和載脂蛋白含量不同的顆粒組成[12]。LDL-C顆粒可分為兩種截然不同的表型：表型A，體積較大和浮性較強的LDL-C顆粒[大而輕低密度脂蛋白(lbLDL)]比例較高；表型B，體積較小和密度較大的LDL-C顆粒(sdLDL)占主導地位[13]。

近年來，sdLDL對T2DM患者CHD嚴重程度的影響越來越受到關注，一些研究表明，sdLDL可能比lbLDL顆粒有更強的致動脈粥樣硬化潛力。尚不清楚sdLDL與T2DM患者CHD嚴重程度相關的潛在機制。可能的機制包括：與lbLDL相比，sdLDL更易發生跨上皮轉運[14]，更易被氧化[15]，更易糖基化，內皮屏障滲透潛力更強[16]，與LDL-C受體的結合親和力較低[17]，誘導炎癥反應等[18]。最新的研究發現較高濃度的sdLDL與較高的CHD風險相關[19]。在由Koba及其同事進行的橫斷面研究中，評估CHD患者冠狀動脈病變嚴重程度時，sdLDL水平優于LDL-C水平[20]，這與本研究結果一致，正如sdLDL水平更高，伴有T2DM的CHD患者的冠狀動脈狹窄程度高于無T2DM的CHD患者。更重要的是，sdLDL濃度可獨立于LDL-C濃度而變化[21]。有研究表明，在患T2DM的CHD患者中，sdLDL不僅與其冠狀動脈病變的嚴重程度有關，更與冠狀動脈病變血管數量及狹窄程度相關[22]。另外，對T2DM和糖尿病前期患者進行的一項前瞻性研究表明，sdLDL比例(通過梯度凝膠電泳測量)可預測內膜中層厚度和胰島素抵抗的增加[23]，這進一步加重了T2DM合并CHD患者的心血管風險。

綜上所述，sdLDL與T2DM伴CHD患者的冠狀動脈病變嚴重程度密切相關，且sdLDL水平越高，Gensini評分越高，T2DM伴CHD患者的冠狀動脈病變越嚴重。總之，與傳統脂質譜相結合，應鼓勵對sdLDL進行測量甚至評估，以作為常規血脂項目篩查，血漿sdLDL水平升高可評估T2DM伴CHD患者的心血管風險，但由于本研究樣本量小且為回顧性研究，仍需更大樣本量或前瞻性研究進一步證實。