先天性與獲得性長QT綜合征診斷治療現狀

李翠蘭 劉文玲 高元豐

(1.北京大學人民醫院心內科，北京 100044； 2.首都醫科大學附屬北京朝陽醫院心臟中心，北京 100020)

長QT綜合征(long QT syndrome，LQTS)是一種罕見的心臟離子通道病，表現為心電圖上QT間期延長，T波異常，易產生惡性心律失常[如尖端扭轉型室性心動過速(torsade de pointes，TdP)和心室顫動等]、暈厥甚至心源性猝死的一組綜合征[1]。根據病因不同可分為先天性LQTS(congenital LQTS，cLQTS)和獲得性LQTS(acquired LQTS，aLQTS)兩大類。cLQTS是引起青少年猝死的重要原因，目前臨床主要通過心電圖特征表現和臨床特點，并結合基因檢測結果進行診斷及亞型鑒別。比cLQTS更常見的是aLQTS，多繼發于電解質紊亂和使用延長QT間期的藥物等。現針對cLQTS各方面的最新進展進行綜述，之后討論在當前全球新型冠狀病毒流行期間新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)患者發生心律失常的潛在危險因素，以及為避免引起aLQTS，在對其進行治療時可采取的風險評估流程。

1 cLQTS的診斷標準

cLQTS患者的診斷依據包括家族史、不明原因暈厥、心電圖上QTc延長以及基因篩查結果。首先了解患者是否有暈厥、癲癇或心源性猝死的病史，以及直系親屬中是否有這些病史。對于QTc處于臨界值的患者，需進一步做運動試驗及動態心電圖檢查以及基因篩查。根據2015年ESC發布的室性心律失常和猝死預防指南[2]，LQTS的診斷標準包括：(1)在12導聯心電圖上證實患者QTc≥480 ms，或LQTS風險評分≥3.5分(表1)[3-5]；(2)發現明確的LQTS相關致病基因突變；(3)除外繼發因素，多次重復12導聯心電圖提示QTc≥460 ms，并伴有不明原因暈厥。

表1 cLQTS診斷標準：Schwartz評分量表2012更新版

2 cLQTS的基因分型及臨床表現

cLQTS按照是否伴耳聾又可分為兩種形式：Romano-Ward綜合征(RWS)和Jervell-Lange-Nielsen綜合征(JLNS)。RWS最為常見，為常染色體顯性遺傳，后代患病概率為50%。心電圖上表現為QT間期延長，T波電交替，發作時出現TdP，臨床表現為暈厥和猝死等。多數僅有心臟方面的異常，少數亞型可伴有非心臟異常。JLNS發病率相對較低，為常染色體隱性遺傳，即父母雙方各帶一個相同或不同的LQTS相關突變，然后同時把突變傳給子代，這種情況下子代的患病概率理論值為25%。臨床上除與RWS一樣的心臟表現外，還有神經性耳聾。由于患者攜帶兩個突變的累加效應，通常這種亞型的患者臨床癥狀更嚴重，發生致命性心臟事件的概率也更高[6]。

目前至少已確定了15個與RWS相關、2個與JLNS相關的基因，與藥物引起LQTS相關的基因也有報道(表2)。基因篩查的陽性率約75%，其中LQT1、LQT2和LQT3是最常見的LQTS亞型，占到全部已知基因型病例的90%以上。

3 cLQTS各主要亞型的特征性臨床表現及危險分層

研究發現cLQTS各主要基因型多有特征性臨床表現，概括而言，LQT1患者心電圖多為T波基底部寬大，交感神經興奮時發病；LQT2患者則表現為心電圖上雙峰T波，情緒刺激發病為主；LQT3患者主要是心電圖上ST段延長及不對稱高尖T波，多為靜息時發病。以下詳細介紹各亞型特點。

3.1 LQT1

LQT1患者更容易在交感神經興奮時(如游泳和潛水等運動或情緒緊張)發生心臟事件。正常人交感神經興奮可激活IKs通道，從而加快心室復極過程，QT間期隨之縮短。但LQT1患者攜帶的KCNQ1基因突變，導致IKs缺陷，因而心室復極或QT間期不能隨心率增加而縮短，引起QT間期延長。LQT1患者心電圖可表現為T波寬基底、高尖和不對稱的特點。其ST-T改變可有四種模式：(1)嬰兒型：ST-T段短促，與T波上升支融合，呈直斜線狀，T波基部較寬，頂部尖銳，T波下降支陡立，呈非對稱狀；(2)寬大T波：T波呈單峰，基部寬大，上升支和下降支光滑；(3)正常T波：T波形態表現正常；(4)晚發正常T波：ST段延長，T波形態正常，QT間期明顯延長[7]。兒茶酚胺誘發試驗或運動平板試驗可識別LQT1亞型，平板運動試驗時，LQT1患者的QTc在恢復期(2～4 min)可出現進一步延長，低劑量腎上腺素注射[<0.1 μg/(kg·min)]可使QT間期的絕對值延長>30 ms[8]。

3.2 LQT2

LQT2患者往往在情緒激動(49%)或突然出現聽覺刺激(如鈴聲和打雷等)(49%)后出現室性心律失常，睡眠中(22%)和運動(29%)誘發癥狀相對少見。女性在經期和產后特別容易出現心律失常[9]。LQT2的主要心電圖特征是多導聯雙峰T波，T波幅度常偏低，QT間期可為正常或明顯延長。雙峰T波可分為四種形態：(1)明顯型雙峰T波：T波兩峰分明，第2峰常位于T波下降支的早期(I型)。(2)表淺型雙峰T波：T波雙峰(或切跡)表淺，有兩種形態，第2峰可位于T波頂部(Ⅱ型)或下降支上(Ⅲ型)。(3)低鉀血癥型雙峰T波：T波低平，兩峰間距離較大，第2峰常與U波融合，類似于低鉀血癥時的心電圖改變(Ⅳ型)[7]。

3.3 LQT3

LQT3患者多數(約65%)心律失常事件發生在睡眠或休息時，心率越慢QTc越長，越容易誘發心律失常事件。LQT3的心電圖有兩種ST-T改變模式：(1)晚發尖銳/雙向T波：ST段平直或斜性延長，T波尖銳，起始和終止分明，雙向T波常見，QT間期多為顯著延長。(2)非對稱高尖T波：T波高尖，下降支陡立，呈非對稱型，QT間期正常或明顯延長[7]。

表2 LQTS的基因分型

3.4 其他典型LQTS亞型

LQT7，即Andersen-Tawil綜合征，臨床特點為QT間期延長、周期性麻痹和骨發育不良。骨發育不良包括矮小身材、脊柱側突、指(趾)彎曲、眼距過寬、小或大耳伴耳位低下或傾斜、小頜和寬額。有些患者還有心臟本身結構病變，如二葉式主動脈瓣伴或不伴主動脈縮窄或肺動脈瓣狹窄[6]。

LQT8，又稱Timothy綜合征，表現為多器官異常。心臟異常包括QT間期延長、室性心動過速、竇性心動過緩、房室傳導阻滯、動脈導管未閉、卵圓孔未閉、室間隔缺損、法洛四聯癥和心臟肥大等。中樞神經系統異常包括孤獨癥、智力發育遲緩和癲癇。臉部異常包括圓臉、低鼻梁、上顎退縮和上唇薄。表皮異常：并指/趾及無毛等。此外還會伴有低血鈣、低血糖、低體溫和肌無力等，其中QT延長和并指/趾是Timothy綜合征1型必有體征[6]。后來也有報道同樣基因上的不同突變不伴并指/趾的病例[10]。

另外，KCNQ1和KCNE1純合或復合雜合基因突變所引起的JLNS，亦有典型的心律失常外癥狀，主要表現為嚴重的感音神經性耳聾。

3.5 cLQTS的性別差異

據估計cLQTS患病率約為1∶2 000[11]，女性患者稍多于男性(1.6～2.0∶1)[12]。有關對后代的影響，Cuneo等[13]發現，母親患有LQTS時發生胎兒死亡的概率明顯高于父親為LQTS患者的情況(24.4% vs 3.4%，P=0.036)。LQTS孕婦懷孕期間發生死產(>20周的胎兒死亡)的概率是正常孕婦的8倍(4.0% vs 0.5%)，而流產(<20周的胎兒死亡)的概率是正常孕婦的2倍(16% vs 8%)。該研究首次提供了胎兒死亡的病因學證據，提示LQTS引起的離子通道異常可能會導致胎盤和子宮肌層的功能異常。

3.6 cLQTS危險分層

Shimizu等[14]于2018年報道，在1 124例有致命性心律失常的日本LQTS患者中，發現基因型特異風險存在性別差異；年齡<15歲時無差異，15歲之后LQT1/LQT2患者都是女性風險更高。對于LQT1患者，攜帶位于KCNQ1通道跨膜孔區的致病變異比位于C-末端的變異有更高的發生心律失常的風險(HR1.60，95%CI1.19～2.17，P=0.002)，盡管這個現象僅在女性患者身上觀察到。對LQT2患者，攜帶位于KCNH2通道S5-孔區-S6區域突變的患者發生心律失常的風險比攜帶其他區域的突變要高(HR1.88，95%CI1.44～2.44，P<0.001)，且無性別差異。青春期之后的LQT2女性患者風險明顯增加(55.2% vs 20.2%，P<0.001)。對LQT3患者，位于Nav1.5通道上S5-孔區-S6區域的致病變異致心律失常的風險比其他位點的變異高(HR4.2，95%CI2.09～8.36，P<0.001)，亦無性別差異。

LQT1～3亞型患者在遺傳診斷、發生TdP的風險、治療策略及預后等方面都存在基因型特異的差別。總的來講，青春期之后女性的QTc比男性長。當QTc<500 ms時，年齡<13歲的男性、年齡>13歲的女性LQT1患者及所有女性LQT2患者都有中等風險；QTc≥500 ms時，不管哪種基因型都是高風險，尤以攜帶位于通道跨膜孔區及附近的錯義突變時風險最大(見圖1)[15]。尚無有關LQT4～15亞型患者的風險評估數據。

圖1 基于基因型、年齡和性別的cLQTS危險分層策略注：QTc≥500 ms的患者攜帶位于通道跨膜孔區及附近的錯義突變時風險最大。

4 cLQTS的治療

所有LQTS患者，無論是否有癥狀，都應首先注意改變生活方式，避免使用引起QT間期延長的藥物，并保持正常的電解質平衡，避免嘔吐和腹瀉等可能引起低鉀血癥的情況。還應避免基因型特異的觸發因素，如針對LQT1的競技運動與緊張和針對LQT2的聲音刺激等。目前LQTS患者治療目標可分為兩種：通過β受體阻滯劑或左心交感神經切除術來減少交感神經興奮以及通過植入型心律轉復除顫器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)適時終止致命性心律失常[5]。

需提醒的是，現代社會隨著人們接觸電子游戲的機會日漸增多，由此誘發LQTS患者發作心臟事件時有發生。Lawley等[16]在2019年就報道過LQTS及兒茶酚胺敏感性室性心動過速患者于電子游戲過程中發生室性心動過速及暈厥。筆者跟蹤隨訪的病例也有過年輕患者自述在床上玩游戲時發作暈厥的情況。未來網絡電子游戲等觸發室性心律失常導致暈厥發作的情況可能會越來越普遍，應引起心律失常患者尤其是對交感神經興奮異常敏感的LQTS和兒茶酚胺敏感性室性心動過速患者的高度警惕并加以避免。

4.1 β受體阻滯劑

自1970年以來，β受體阻滯劑已成為LQTS患者預防心臟事件發作的一線用藥。除非有禁忌證，β受體阻滯劑是當今對LQTS患者的首選治療。ACC/AHA/HRS在制定對室性心律失常和猝死防治指南中均建議對有癥狀的LQTS患者使用β受體阻滯劑(Ⅰ類推薦)。對無癥狀的LQTS患者，若其QTc≥470 ms，也應使用β受體阻滯劑(Ⅰ類推薦)；若其QTc<470 ms，β受體阻滯劑則為Ⅱa類推薦[17-18]。對于QTc正常但攜帶致病基因突變者也建議使用β受體阻滯劑(Ⅱa類推薦)[2]。

在不同種類β受體阻滯劑中，普萘洛爾最為常用，通常每日劑量2～4 mg/kg，每次10 mg，每日3次起始，每隔5～7天加量5 mg，直至患者所能耐受的最大劑量。普萘洛爾的優勢在于其脂溶性可通過血腦屏障，長期使用的耐受性較好，但其缺點是對哮喘患者禁忌使用。因此，納多洛爾作為替代亦較常用，通常每天1 mg/kg，分兩次使用[19]。國內推薦使用的是普萘洛爾和長效美托洛爾緩釋片，運動試驗時的峰值心率下降30%可能是β受體阻滯劑到達最大合適劑量的指標之一。

4.2 鈉通道阻滯劑

β受體阻滯劑對LQT3患者較其他亞型療效差。對有癥狀的LQT3患者可能需加用鈉通道阻滯劑。根據指南規定，包括美西律、氟卡尼或雷諾嗪等鈉通道阻滯劑，可作為QTc>500 ms的LQT3患者的補充治療，以縮短其QT間期[2，17]。近年來又發現美西律對治療LQT3之外的部分其他LQTS亞型患者也有效。如Bos等[20]報道，美西律在12例歐美LQT2患者中可使67%(8/12)患者QTc縮短40 ms以上。本組也報道過美西律治療LQT8的研究，1例反復發作TdP伴暈厥的女性兒童患者，經美西律治療后，室性心律失常發生明顯減少。同時，筆者還發現其房室傳導阻滯的發生亦明顯減少，且進一步的功能研究提示，美西律通過降低晚鈉電流，使得平臺期內向電流減少(LQT8的發病機制為平臺期L型鈣通道功能獲得性突變引起的鈣內流增多，引起平臺期延長)，從而相對縮短了復極時程。提示美西律可有效治療包括LQT3和LQT8這類以復極期內向電流增大為細胞電生理基礎的疾病[21]。

4.3 電解質補充劑

維持LQTS患者的血鉀在一個相對較高的水平可能有益，尤其是對LQT2患者，一般建議血鉀水平>4 mmol/L，因為LQT2患者容易血鉀低。建議患者在穩定期時，可在服用足夠劑量普萘洛爾的前提下，同時服用門冬氨酸鉀鎂(潘南金)和/或補達秀等；在發作期可予以含更高濃度K+的極化液，將血鉀快速升高至目標值[6]。

4.4 左心交感神經切除術

自主神經系統在心臟活動中發揮重要作用，自主神經紊亂是心律失常發生的重要機制。左心交感神經切除術對高危患者或對不耐受β受體阻滯劑的患者，可降低其心律失常發作的風險。此外，高危嬰幼兒無法進行ICD植入時，也可選擇左心交感神經切除術[17]。切除范圍包括左星狀神經節的下1/3和左側T2～T5交感神經鏈，從而減少去甲腎上腺素對心臟的影響，此術式可減少LQTS患者暈厥的發作頻率，又盡最大可能避免了Horner綜合征。

4.5 ICD治療

ICD是預防LQTS患者心源性猝死的有效手段，特別是對于猝死生還患者，指南推薦β受體阻滯劑聯合ICD治療( Ⅰ 類推薦)[2]。對接受β受體阻滯劑后仍反復發作暈厥的LQTS患者，ICD治療作為Ⅱ a類推薦；對QTc>500 ms且攜帶KCNH2或SCN5A致病突變的無癥狀患者，亦建議安裝ICD(Ⅱ b類推薦)；對無癥狀且未開始使用β受體阻滯劑的LQTS患者，不推薦ICD治療[17]。對一些高危個體，如QTc>500 ms的女性LQT2、JLNS或Timothy綜合征患者，可預防性地使用ICD。

5 aLQTS

aLQTS可由多種原因引起，其中藥物是最常見的誘因。理論上，任何一種延長復極的藥物都可引起QT間期延長，可表現為U波增高，TU波異常，T波電交替或心率減慢等，繼而引起TdP。引起aLQTS的常見藥物包括抗心律失常藥物、抗精神藥物、大環內酯類抗生素和抗組胺藥等。多種腦血管疾病也可導致aLQTS。也有觀點認為所謂aLQTS可能是一些攜帶沉默突變的cLQTS患者，在某些藥物的作用下破壞了復極儲備，出現了外顯的癥狀[6]，隨后陸續也有報道一些藥物引起LQTS的相關基因[22-23](表3)。臨床上需仔細篩查有無繼發引起QT間期延長的病因，去除誘因后復查心電圖是否有QT間期的縮短。

表3 aLQTS的常見原因

在COVID-19流行期間，對一系列藥物(氯喹、羥氯喹、阿奇霉素、洛匹那韋/利托那韋、法拉匹韋、瑞德西韋和中藥等)進行了COVID-19的臨床試驗評價。Szekely等[24]報道了第一例使用氯喹后QTc由462 ms延長至627 ms，并導致TdP的病例。停用氯喹及其所有可能延長QTc的藥物6 h后記錄到典型間歇依賴性TdP，患者當時無癥狀，提高心率及對癥處理后，QTc逐漸恢復正常。

氯喹和羥氯喹同屬于喹啉衍生物，均可通過抑制IKr通道導致QTc延長，但目前普遍認為單獨使用時引起QTc顯著延長的概率較小，傾向于在LQTS患者中不推薦阿奇霉素與氯喹或羥氯喹聯用。β受體阻滯劑作為cLQTS一線用藥，在和氯喹、羥氯喹或洛匹那韋/利托那韋等合用時，需監測β受體阻滯劑血藥濃度并調整其劑量。此外，COVID-19患者中有10%～15%伴有繼發性細菌感染需使用抗生素治療。大環內酯類和氟喹諾酮類抗生素均可導致QTc延長，在LQTS患者中應避免使用這些藥物，而選擇對QTc無影響的抗生素[25]。

目前使用的抗冠狀病毒雞尾酒療法，可能會增加藥物相關LQTS的風險，進而可能惡化成藥物相關TdP，甚至藥物相關心源性猝死。那么，什么人感染COVID-19后更容易發生重癥死亡呢？據Giudicessi等[26]報道，在美國COVID-19患者的地域分布研究中發現，非洲裔美國人占確診COVID-19患者的26%，而死亡人數卻占到全部COVID-19死亡的43%(非洲裔美國人占美國總人口的13.2%——本文作者加注)。這其中除了諸多文化和社會經濟因素外，對新型冠狀病毒感染的遺傳易感性不容忽視。已有證據支持SCN5A-S1103Y多態性會增加藥物相關LQTS和藥物相關心源性猝死風險，而S1103Y在非裔人群的發生率為8%，其他種族的發生率為0.003%～0.400%[27-28]。S1103Y引起的晚鈉電流增加可被低氧/酸中毒加重，進而增加室性心律失常和心源性猝死的風險。一些降低心臟復極儲備的非遺傳因素，如低鉀、延長QTc的藥物和/或結構性基礎心臟病，可進一步加劇這種促心律失常的潛在風險。正常生理情況下(pH值6.9～7.1)，S1103Y Nav1.5鈉通道功能正常，晚鈉電流不超過峰鈉電流的0.5%。然而，當繼發于低氧/低通氣的呼吸性酸中毒發生時(pH值6.6～6.8)，S1103Y鈉通道會產生一個促心律失常和類似于LQT3的持續晚鈉電流(約為峰鈉電流的5%)[29]。臨床觀察到的許多COVID-19患者明顯的低氧可能會促使S1103Y攜帶者更容易發生上述的促心律失常情況。

提到這類遺傳多態的潛在影響，就不能不提在中國人群及亞洲人群廣泛存在的另外一個多態SCN5A-R1193Q。R1193Q多態在中國漢族人群中的發生率是4.6%～7.9%(本組待發表數據為7.5%)，在日本人群是1.7%～10%，在韓國人群是2.7%～8.2%，在西方人群是1%[30]。有多個離體研究證明R1193Q可能增加晚鈉電流，但臨床并未觀察到R1193Q攜帶者出現LQT3表型。最近Kroncke等[31]報道，當R1193Q在人誘導多能干細胞(induced pluripotent stem cell,iPSC)分化的心肌細胞純合表達時顯示可增加晚鈉電流，延長動作電位時程，并頻發觸發性細胞跳動。加入三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)可逆轉上述過程。而PIP3與氧化應激反應呈負相關[32]。因此有理由推測，正常生理狀態下，PIP3濃度正常，R1193Q不產生晚鈉電流；但當炎癥/低氧等因素使氧化應激增加時，PIP3可降低，進而使R1193Q攜帶者的晚鈉電流增大，動作電位時程和QT間期延長，心律失常和心源性猝死的風險就會增加。類似于前面提到的S1103Y情形，推測COVID-19患者明顯的低氧也可能會促使R1193Q攜帶者更易發生上述的促心律失常情況，故理論上推測R1193Q攜帶者罹患COVID-19后發生心律失常的風險可能會高。當然最終的結論還需進一步的研究來證實。

基于目前的COVID-19藥物治療研究，有學者[25-26]總結出了當使用可能延長QTc的藥物治療COVID-19患者時，可采取的風險評估流程，以避免引起aLQTS，降低藥物相關TdP/藥物相關心源性猝死，如圖2所示。

圖2 為降低aLQTS的風險避免發生藥物引起的尖端扭轉型室性心動過速/心源性猝死，在使用1種以上延長QTc藥物治療COVID-19患者時，建議采取的風險評估流程(基于參考文獻[25]和[26]修改)

6 未來的研究方向

使用患者體細胞來源的特異iPSC技術進行心肌分化已被廣泛用于LQTS的致病機制研究、藥物篩選和組織工程等許多方面，且所得結果比其他異源表達系統或轉基因疾病模型更加接近于患者情況。此外一些新型治療方案如規律性重復短回文序列簇相關Cas9(clustered regularly interspaced short palindromic repeats-associated Cas9，CRISPR/Cas9)系統基因修復、RNA干擾及過表達載體等，可在iPSC模型基礎上進行評估。CRISPR/Cas9是一種精確高效的基因編輯技術，可由對照iPSC生成等位基因的突變細胞，也可從遺傳上糾正一個突變iPSC，從而消除表觀遺傳學差異或未知遺傳學修飾作用，后者可能會在致病突變的研究中引入表型差異。如Garg等[33]于2018年報道，利用CRISPR/Cas9技術糾正了LQTS疾病表型而制成了等位基因對照，從而證實一個原來定義為“意義不明變異”其實是一個能致病的突變。

然而iPSC模型仍有一定的缺陷，如iPSC分化心肌細胞效率有待提高，且所得心肌細胞分化成熟度亦不完全，其形態學上與人體心肌細胞相比還存在較大差異等，這使得將其轉化為臨床治療仍有許多障礙。CRISPR/Cas9系統基因修復需在分裂細胞S期起作用，而人心肌細胞主要是靜止細胞；心肌結構完整，無法移植外源心肌前體細胞；組織工程技術尚不能將糾正突變后的iPSC構建為形態功能完整的心臟組織。如何突破上述限制將是未來研究的方向和重點。