二氧化碳圖及其在呼吸系統疾病中的應用及進展

耿茜 高怡 王譯民 鄭勁平

廣州醫科大學附屬第一醫院 廣州呼吸健康研究院 國家呼吸系統疾病臨床醫學研究中心 呼吸疾病國家重點實驗室510120

二氧化碳 (carbon dioxide,CO2)為人體新陳代謝的重要產物,使新陳代謝增加的任何刺激如發熱、甲亢、創傷、敗血癥等均可導致額外的CO2生成,相反在鎮靜鎮痛、體溫過低等新陳代謝減少時可使CO2產生減少。代謝產生的CO2經組織換氣進入血液循環,由血液運送至肺部,經氣體交換由呼吸道排出體外,因此可以在人體的呼出氣體中監測和分析CO2[1]。對CO2的監測不僅可反映機體的代謝狀態,同時可反映出機體的呼吸及循環的功能狀態。

根據呼出氣CO2分壓或濃度隨呼出氣時間以及呼出氣容積變化趨勢所繪制的圖形被稱為呼出氣CO2圖,從該技術可得出定性特征 (即CO2圖的形狀)以及定量特征 [即其測量的相關參數如呼吸頻率、呼氣末CO2(end-tidal carbon dioxide,ETCO2)、死腔參數、曲線斜率等]。這項技術最初被應用于麻醉,后來被用于重癥監護,并逐漸擴展到其他臨床環境如氣管插管、心肺復蘇、疾病篩查等[2-3]。1986年以來美國麻醉醫學會將CO2監測確定為麻醉監測中的護理標準[4]。2010年美國心臟協會將CO2圖的使用納入高級心臟生命支持,以確認氣管插管位置以及監測心肺復蘇效果[5]。以上臨床應用主要屬于呼吸、循環及代謝監測范疇。近年來隨著設備技術、計算機軟件的進步以及應用研究的深入,CO2圖測定設備越來越豐富,也衍生出一些新測量指標,擴大了臨床應用的范圍,不再局限于監測范疇,可作為類似一種肺功能檢測技術應用于呼吸系統疾病。

本文首先介紹了呼出氣CO2測量技術,包括主流式和旁流式測量技術;其次介紹了CO2圖圖形分類和呼吸過程不同階段特征;然后介紹了CO2圖測量指標;重點介紹了CO2圖在肺部疾病中的應用進展;最后探討了當前CO2圖作為肺功能檢查技術的優缺點。

1 呼出氣CO2 測量技術

呼氣中CO2的測量可以通過幾種方法完成,包括質譜法、聲光、拉曼光譜儀、紅外線光譜分析法等,雖然這些方法的技術不同,但并不影響這些設備在臨床環境中的適用性[6]。目前臨床上較常用的為紅外線光譜分析法,其原理為CO2在受到紅外光譜照射時會在4.26μm 處產生一選擇性的吸收峰,峰值大小反映了CO2的濃度或含量的多少。Dubois等[7]提出快速的紅外線呼出氣CO2分析技術。根據氣體采樣方法的不同,呼出氣CO2監測儀主要分為主流式與旁流式分析技術[8]。

1.1 主流式測量技術 該技術通過與患者呼吸回路串聯的管道適配器直接接觸CO2傳感器。優點在于該方法反應迅速,可立即測量氣體,無樣本氣流損失,波形無延遲;前幾代主流探頭有明顯的缺點,包括每次使用后傳感器都需要消毒,以及傳感器受熱容易導致面部燙傷的風險。然而,隨著技術的進展,產生了體積更小、重量更輕的適配器,可用于非插管患者。傳感器的溫度也降低,以最大限度地減少面部燙傷。

1.2 旁流式測量技術 在呼吸中,氣體通過與患者呼吸回路并聯的細長管道到達CO2傳感器,然后對呼出氣進行采樣分析。其優點在于能方便應用于未插管患者,采樣氣體量小,測量敏感度高,反應快;缺點在于導致CO2波形會有輕微的延遲,其次管道可能會被水蒸氣冷凝或分泌物堵塞。

2 CO2 圖的分類及其階段特征

CO2圖是一種監測呼出氣CO2水平的方法,通過檢測呼出氣CO2的濃度或分壓,并分析其與呼出氣時間或容積間的變化趨勢,可分為時間CO2圖和容積CO2圖。其最早于1928年被Aitken和Clark-Kennedy[9]提出。

2.1 時間CO2圖 時間CO2圖反映呼出氣CO2濃度或分壓隨時間變化的趨勢。正常波形呈梯形,由呼吸周期的4個不同階段組成。Ⅰ期為基線,代表呼氣早期,呼出氣為純解剖死腔氣體,不含CO2;Ⅱ期為升支,代表呼氣中期,為解剖死腔氣體與肺泡氣體混合呼出部分,隨呼氣進程,肺泡氣比例增加,呼出混合氣CO2濃度迅速增加;Ⅲ期為平臺期,幾乎呈水平線,代表呼氣晚期,呼出氣為含高濃度CO2的純肺泡氣,平臺末端CO2濃度或分壓最高;Ⅳ期為降支,陡直下降,代表吸氣過程開始,CO2濃度急劇下降為0[10]。見圖1。

圖1 時間CO2 圖

2.2 容積CO2圖 容積CO2圖反映呼出氣CO2濃度或分壓隨呼出氣容積變化的趨勢,以呼出氣容積為橫軸,以呼出氣CO2分壓或濃度為縱軸。同樣可分為Ⅰ～Ⅳ期:Ⅰ期為水平基線,代表呼氣早期呼出氣為純解剖死腔氣體,這一階段通過口腔、氣管、支氣管呼出的氣體尚未參與氣體交換的氣體,因此CO2含量與周圍空氣含量相等,即濃度接近為0;Ⅱ期為升支,為拉直的S型,代表氣道死腔與肺泡氣體的混合部分,隨呼氣過程肺泡氣體比例增加,因此呼出混合氣CO2濃度也逐漸增加;Ⅲ期為肺泡平臺期,斜率極小幾乎呈水平線,代表呼出氣為含高濃度CO2的純肺泡氣,因該期完全由肺泡氣體構成,故包含了關于肺周邊氣體運輸的信息,出現肺內通氣不均時,病變區域比正常區域氣體排出得更慢,導致Ⅲ期斜率增加;Ⅳ期為CO2濃度加速上升期,在部分受試者中可觀察到,潮氣呼吸中通常不存在或不明顯,此期對應容積為閉合氣量。對于波形的評估可以提供氣體分布、死腔量等方面的重要信息,該分析的基本原理類似于由Fowler[11]開發的氮氣沖洗方法,后來Fletcher等[12]對容積CO2圖技術進行了詳細的描述,它具有與其他氣體沖洗曲線相同的形狀,但相比其他氣體沖洗曲線的優點是CO2為體內代謝產物并由肺部呼出,而不需要額外氣體參與。見圖2。

3 測量指標介紹

時間CO2圖及容積CO2圖在圖形上看起來相似,兩者也均可得到斜率、ETCO2濃度或分壓等測量指標,其中容積CO2圖只采集呼氣相,無吸氣相,且增加了容積信息。在容積CO2圖的相關研究中,研究者們根據不同的理論及算法提出一系列的死腔參數如波爾死腔、閾值死腔、Fowler 死 腔、 Wolff 和 Brunner 死 腔 (pre-interface expirate,PIE),還衍生出其他相關參數如CO2呼出量、通氣效率指數等[13],使其在臨床中的應用比時間CO2圖更豐富,亦有部分儀器可同時描繪出兩圖形。時間CO2圖和容積CO2圖的可測參數比較見表1。

圖2 容積CO2 圖

表1 時間CO2 圖和容積CO 2 圖的參數比較

4 CO2 圖在呼吸系統疾病中的臨床應用

4.1 COPD 及支氣管哮喘 COPD 與哮喘是常見的呼吸系統慢性疾病,2種疾病都存在氣流受限的臨床特點,其診斷、療效評估等需要常規肺功能測定技術。而臨床中部分配合欠佳者使常規肺功能測定技術受到了限制。已知CO2圖技術只需平靜呼吸,不需要患者高度配合,且有研究證實氣道阻塞和氣體分布不均可以引起CO2圖曲線波形的改變,因此通過對波形以及參數的評估可以提供有關氣體分布、死腔、氣道阻塞等方面的重要信息[14]。

1962年Kelsey等[15]描繪出正常人和阻塞性肺疾病呼出氣CO2圖的4種形狀,證實了兩者之間圖形存在差異。在此研究基礎上,各種試圖量化這些圖形的參數被提出。Krauss等[16]通過比較限制性肺疾病患者、阻塞性肺疾病患者及正常人的時間CO2圖特征,發現與正常人相比,阻塞性肺疾病患者的CO2圖Ⅱ期曲線上升較緩 [Ⅱ期斜率(S2)下降]、Ⅲ期曲線明顯上升 [Ⅲ期斜率 (S3)升高],呈特殊的 “鯊魚翅”形狀,并且相關參數變化與第1秒用力呼氣容積 (forced expiratory volume in the first second,FEV1)變化相關,提示時間CO2圖可以用來區分阻塞性肺疾病患者與正常人。

除了時間CO2圖的研究,將COPD、哮喘與正常人的容積CO2圖對比發現,COPD、哮喘患者的曲線也表現為S3、Ⅱ期、Ⅲ期夾角 (Alpha S2S3)增大,S2 減小[17-23]。Qi等[18]還發現COPD 患者的容積CO2圖參數S3/S2、呼出氣最高CO2濃度25%～50%的容積 (V25-50)、PIE、波爾死腔也明顯大于正常者,聯合參數V25-50、S2、S3、波爾死腔和PIE 是區分COPD 患者和正常受試者有力的工具(特異度為94.9%,敏感度為88.3%)。以上研究提示CO2圖可將COPD 患者與正常人區分,也可將哮喘患者與正常人區分。

Kars等[24]選用V25-50/吸氣容積以及V25-75/吸氣容積這2個參數將重度阻塞性肺氣腫患者與健康對照組以及緩解期哮喘患者區分。同時V25-50/吸氣容積也可將哮喘急性發作期和重度阻塞性肺氣腫患者區分。作為這項研究的繼續,Kars等[17]將波爾死腔納入研究,發現當潮氣量設為1 L時,發現波爾死腔/潮氣量在相同程度氣道阻塞的哮喘患者中減少而肺氣腫患者中增多,這提示波爾死腔/潮氣量似乎具有將哮喘患者與具有相同程度氣道阻塞的肺氣腫患者鑒別診斷的價值。CO2圖還可用于判斷COPD 患者的病情嚴重程度。Romero等[25]提出新參數包括肺泡不均勻性指數和通氣效率指數,這兩者與FEV1占預計值百分比呈線性相關,其中肺泡不均勻性指數與COPD 患者氣流受限程度顯著相關,且無潮氣依賴性,敏感性和特異性都在80%以上,因此可選擇肺泡不均勻性指數和通氣效率指數作為評估COPD 患者肺功能損害程度的參數。Jarenb?ck 等[26]使用參數肺呼出CO2效率 (efficiency index,EFFi),即已呼出CO2體積與理想均勻肺呼出CO2體積之比,研究發現按照慢性阻塞性肺疾病全球性倡儀 (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD)分級,在所有GOLD3、GOLD4級的受試者中,EFFi低于健康受試者,且EFFi與DLCO 和氮沖洗(MBW-N2)指標及FEV1均有相關性。目前臨床中DLCO 和MBW-N2常被用做FEV1的補充,提示疾病如何影響氣體交換和通氣不均勻性,而EFFi不僅可判斷疾病嚴重程度,還可提示疾病如何影響CO2交換。

CO2圖也可識別未控制哮喘及評估哮喘治療效果。Cracco等[27]將哮喘患兒分為完全控制、部分控制及未控制三組,在吸入支氣管擴張劑前后測量容積CO2圖的S3改變率 (ΔS3),其中ΔS3= (舒張后S3-舒張前S3)/舒張前S3,研究發現未控制組哮喘ΔS3明顯更大,這可能是由于周圍肺單位不均勻通氣增加所致。這提示該參數作為一種潛在的評估哮喘控制狀態的表型生物標志物值得進一步評價。另有研究發現哮喘患者經內科治療后CO2圖參數S3、Alpha S2S3、閾值死腔改善均有統計學意義 (P＜0.05)[23-28],且S3的改善與呼氣峰值流量的改善相關[19]。

4.2 肺囊性纖維化 (cystic fibrosis,CF) CF 病變從小氣道開始,向大氣道發展,制定適當的治療策略以阻止其支氣管擴張和肺纖維化的進展是CF 患者管理中最重要的任務之一。在一項兒童和青少年CF 患者的研究中發現,CF患者的容積CO2圖測得的S3、S3/S2以及肺清除指數與正常對照組相比明顯升高,且S3、S3/S2與肺清除指數相關,推測其可用來檢測小氣道阻塞,并鑒別CF 患者與正常人[29]。Almeida-Junior等[30]研究顯示在肺量計檢查正常的CF患者中出現了容積CO2圖的S3/S2改變,這提示結構性損害可在肺量計檢查正常的情況下出現,而容積CO2圖或可以比肺量計檢查更早地描述CF的病理生理機制。

4.3 肺栓塞 (pulmonary embolism,PE) PE病死率高,其明確診斷不能建立在臨床癥狀和體征的基礎上。目前肺動脈CT 血管造影是確認或排除肺動脈內合并栓子的金標準。該項檢查技術需要輻射,費用相對較高,臨床應用有一定限制。依據PE 可導致通氣灌注比例明顯失調,氣體交換功能受損,相關死腔量增加,考慮CO2圖也可為PE篩查提供依據。

CO2圖篩查PE的研究主要集中在測量S3、ETCO2與PaCO2之間的差值[31]以及生理死腔分數[32],研究發現血流再灌注導致PE患者的Ⅲ期曲線相對平坦。一項meta分析結果顯示,結合CO2圖中的參數ETCO2及肺泡死腔分數對肺栓塞診斷敏感度為80%,但特異度為49%,其中肺泡死腔分數= (PaCO2-ETCO2)/PaCO2[33]。Eriksson等[34]研究并定義了晚期死腔比率,晚期死腔比率=(PaCO2-ExpCO215%TLC)/PaCO2,其中ExpCO215%TLC為呼氣達15%肺總量時呼出氣CO2分壓,與阻塞性肺疾病患者及正常人相比,PE患者晚期死腔比率升高,研究還發現晚期死腔比率＞12%對PE 有良好的預測 (特異度為93%,敏感度為85%)。Verschuren等[35]選擇了D-二聚體陽性且疑似PE 的患者進行CO2圖檢測,結果表明從CO2圖獲得的參數晚期死腔比率對PE 的診斷價值高于PaCO2與ETCO2差值。

Fabius 等[36]提 出 了 新 的 參 數 Cap NoPE, 其 中Cap NoPE=CO2呼出量×S3/呼吸頻率,初步研究結果表明該值在PE 中顯著降低,但其診斷PE 的敏感度為64.7%,特異度為59.9%,此參數篩查價值有限。除了可輔助篩查PE,亦有研究發現CO2圖可用于PE患者的溶栓過程,其通過監測死腔的變化來評估溶栓療效[37]。

4.4 限制性肺疾病 Krauss等[16]研究發現限制性肺疾病患者的時間CO2圖與正常受試者類似,考慮因為限制性肺疾病患者中呼氣最早部分的流量基本正常,隨后的呼氣流量會因肺容積的減小而逐漸降低,這可導致限制性肺疾病患者的FEV1減小,但其終末支氣管通暢,肺泡均勻排空,不會導致曲線斜率的明顯變化,故該研究認為時間CO2圖在限制性肺疾病患者與正常者的鑒別中應用價值有限。但趙明華等[38]對比了COPD、哮喘及間質性肺病3種疾病的容積CO2圖特征,發現除了COPD、哮喘患者有S3的升高,間質性肺疾病患者S3也升高,且與病情的嚴重程度相關。另一項對特發性肺纖維化患者容積CO2圖的研究顯示,特發性肺纖維化組與正常組相比S2 基本無差異,S3卻明顯增大,考慮由于纖維化和肺泡隔的增厚,使肺組織彈性回縮力增強,殘存肺泡內的CO2被迅速呼出,導致S3明顯增高[39]。這與Krauss等[16]的研究不符,但關于間質性肺病的CO2圖研究相對較少,對此需要更多臨床研究進一步驗證。

4.5 其他呼吸系統疾病 Veronez等[40]研究了非囊性纖維性支氣管擴張癥患者、COPD 患者及正常人的容積CO2圖特征,結果顯示非囊性纖維性支氣管擴張癥患者的斜率指標與COPD 患者趨勢類似,表現為S2比正常對照組下降,S3升高。對兒童阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的研究發現,夜間ETCO2監測有助于識別阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征及其合并癥風險高的兒童,同時ETCO2水平隨著腺扁桃體切除術而改善[41]。匯總CO2圖在部分疾病中的應用價值見表2。

5 呼出氣CO2 圖應用的優點與不足

目前國內呼出氣CO2圖尤其是容積CO2圖對哮喘、COPD 等疾病的診斷、病情評估等多處于臨床研究階段,其優點及不足歸納見表3。

綜上所述,目前對呼出氣CO2圖認識逐漸加深,結合先進設備的應用以及新指標的研究,CO2圖尤其是容積CO2圖聯合其他檢查可為肺部疾病的診斷、鑒別、治療效果評估等方面提供參考。該檢查患者易配合,可在一些未能配合肺量計檢查的患者以及兒童、年老者中使用。目前國內外多只進行了橫斷面的CO2圖檢查研究,而支氣管激發或舒張藥物前后不同時間點的CO2圖比較或許能更多提供關于疾病生理變化的信息。同時,容積CO2圖還可計算死腔,是一種基于生理學概念很有前途的工具,未來我們可進一步將CO2圖檢查規范化,如建立CO2圖標準化的操作流程及質控要求,研究圖形及指標的可重復性,計算相關指標的正常參考值范圍及預計值方程,使其在臨床應用中的價值得到更進一步發展。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

表2 CO2 圖在部分疾病中的應用價值

表3 呼出氣CO 2 檢查的優點與不足