隱源性、繼發性及急性纖維素性機化性肺炎的臨床、影像及預后比較

吳月 朱曉萍

同濟大學附屬東方醫院呼吸醫學中心,上海200120

機化性肺炎 (organizing pneumonia,OP)是間質性肺炎的一種。1835年Reynaud首次對其組織病理學改變進行了描述,2002年ATS/ERS建議將特發性機化性肺炎命名 為 隱 源 性 機 化 性 肺 炎 (cryptogenic organizing pneumonia,COP),并且按發病率高低將COP排在特發性間質性肺炎第3 位,屬于特發性間質性肺炎中相對多見的[1]。與其他疾病相關的機化性肺炎則稱為繼發性機化性肺炎 (secondary organizing pneumonia,SOP)或者某疾病相關的機化性肺炎[1],SOP 可繼發于感染、結締組織疾病、惡性腫瘤、藥物、放療、器官移植等。近年來,隨著病理活檢率的增加,確診的OP 病例逐年增多,其在臨床上并不少見,而且使用皮質類固醇治療后可以獲得快速的臨床及影像學改善。急性纖維素性機化性肺炎 (acute fibrinous and organizing pneumonia,AFOP)是間質性肺炎的一種罕見病理學類型,可以是特發性或繼發性[2]。Beasley等[3]在2002 年首次描述了這種組織病理學改變,而后相關病例報道逐漸增多。三者的臨床表現、實驗室檢查以及影像學檢查有很多相似之處,臨床上容易混淆,但它們的治療和預后差別很大。因此,臨床醫師充分理解其臨床特征、影像學特點、治療及預后的差異,并且開展相應的臨床研究非常重要。

1 臨床特征

1.1 流行病學 OP的具體發病率目前尚不清楚,唯一關于OP 發病率進行全國范圍內流行病學調查的是Gudmundsson等[4]對冰島的OP 患者進行的調查,結果顯示OP 平均年發病率為1.97/10 000,COP 為1.10/10 000,SOP為0.87/10 000,SOP 發病率低于COP,但是有可能隨著疾病檢測手段的進步,一部分COP會被證明是繼發于某種疾病的SOP。

截至2018年,AFOP全球文獻報道不足160例,尚無對其發病率的研究[5]。但AFOP 概念提出后,國內外病理工作者發現在臨床病理檢驗中,AFOP 的病理形態常見,病例報道也逐年增多[2]。

三者各年齡段均可發病,主要集中于50～60歲,男女發病率差異無統計學意義[6-7]。

1.2 病因與發病機制 COP 無明確病因。SOP 常見的病因有感染、惡性腫瘤、結締組織疾病、藥物和放療等。不同研究顯示的各種病因占比不同。Y?lmaz 等[8]對65 例SOP分析結果顯示感染占比最高,為41.5%,惡性腫瘤占21.5%,藥物占15.3%。Baha等[9]對19例SOP 研究顯示占比最高的為結締組織疾病,其次為惡性腫瘤、感染。這些占比差異可能是由于統計學偏倚等原因引起的。AFOP可分為特發性和繼發性,文獻報道的繼發性AFOP病因有感染、結締組織疾病、藥物相關、血液系統惡性腫瘤、職業暴露、器官移植等[10-11]。有研究表明,目前報道最多的與AFOP相關疾病是結締組織疾病。所以,SOP和AFOP的病因均包括感染、結締組織疾病、藥物相關、惡性腫瘤等,SOP占比最高的病因為感染或結締組織疾病,AFOP占比最高的病因為結締組織疾病。

COP與SOP發病機制一致,均為肺泡上皮細胞損傷后位于間質的成纖維細胞遷移至肺泡腔、肺泡管內逐漸形成疏松的膠原樣結締組織增生,形成Masson小體,可伴或不伴終末和呼吸性細支氣管結締組織肉芽栓的形成[12-14]。AFOP發病機制尚不清楚,但根據其病理學表現推斷其可能和彌漫性肺泡損傷中透明膜形成機制類似,肺泡損傷后毛細血管內纖維蛋白滲入肺泡腔,通氣過程中水分減少,纖維素樣物質從而沉積于肺泡腔內,因此AFOP可能和肺泡壁毛細血管的損傷及出血有關[2]。

1.3 臨床表現 大部分研究顯示,COP 與SOP 的臨床表現差異無統計學意義,亞急性起病,表現為咳嗽、呼吸困難、發熱、乏力等[8-9,15]。少部分研究結果顯示二者的臨床表現有一定區別,乏力癥狀更常見于COP患者,發熱和濕啰音更常見于SOP患者。AFOP臨床主要表現為咳嗽、發熱、呼吸困難和全身癥狀等。根據起病方式分為急性爆發型AFOP和亞急性AFOP[16],前者迅速發展為呼吸衰竭和多臟器功能衰竭,多需要機械通氣,后者臨床表現與COP類似,極少需要機械通氣。Akhtar和Ul Abideen[17]的研究顯示,呼吸困難為AFOP最常見的癥狀,伴隨有咳嗽、發熱等。

上述研究結果表明COP、SOP與AFOP的臨床表現并無特異性,但SOP和繼發性AFOP會伴隨有其原發疾病的臨床表現,比如結締組織疾病相關機化性肺炎 (connective tissue disease associated organizing pneumonia,CTD-OP)可能會伴隨關節痛、血管炎等表現,因此詳細的病史采集和體格檢查尤為重要。OP 多為亞急性起病,當急性起病時應考慮將AFOP作為一種鑒別診斷。

1.4 實驗室和其他檢查 COP 與SOP 的支氣管肺泡灌洗液和實驗室檢查大部分研究顯示無明顯差異,可有白細胞總數升高、淋巴細胞增多、中性粒細胞增多、ESR 加快和C反應蛋白升高等炎癥的表現[18]。目前尚無研究表明SOP與COP的肺功能檢測有差別。特發性AFOP 的實驗室檢查等的結果類似于COP[6]。但是SOP 和繼發性AFOP 由于病因高度異質性,實驗室檢查變異很大。感染、結締組織疾病、腫瘤等均可引起血沉加快和C 反應蛋白升高[9],但其分別有自己獨特的實驗室檢查結果,感染患者支氣管肺泡灌洗液病原學培養可呈陽性,結締組織疾病患者的自身抗體陽性率較高,腫瘤患者的腫瘤標志物陽性率較其他疾病高[18],應根據具體病史選擇相應的檢查以找到原發疾病。

2 影像學改變

2.1 COP、SOP、AFOP影像表現 COP的高分辨率CT表現呈多樣性,主要有以下幾種表現。最典型的影像表現為斑片狀肺泡實變影,通常為雙側,主要靠近胸膜分布或沿支氣管周圍分布 (圖1)。第二種為局灶性:單發的病灶,通常位于上葉,可能是空洞性的,可無臨床癥狀。第三種為浸潤性陰影型:肺間質的浸潤影,起初多為胸膜下的網狀影,后期出現蜂窩肺,此型易與NSIP 混淆[20]。李惠萍等[21]通過對25例COP患者影像學分析,將其影像學特點總結為 “五多一少”。多態性:病灶呈斑片狀、實變狀、團塊狀、條索狀等各種形態,1 例患者可兼具2 種以上病變形態;多發性:多數患者表現為兩肺多發性病灶;多變性:病灶有游走性和此起彼伏的特點,抗感染治療無效;多容易復發;多雙肺受累;蜂窩肺少見。

圖1 隱源性機化性肺炎的典型高分辨率CT 表現[19]A:雙下肺斑片狀陰影;B:雙下肺廣泛實變影伴空氣支氣管征

Drakopanagiotakis等[22]的研究結果顯示COP 和SOP的影像表現無明顯區別,但也有研究表明二者的影像表現存在差異。Y?lmaz等[8]的研究結果顯示SOP患者局灶性病變更多,COP 典型影像表現更多。Cho 等[23]的研究顯示CTD-OP肺部浸潤范圍大于COP。Vasu等[24]的研究表明胸腔積液更常見于SOP (SOP 60%,OP 0%)。Baha等[9]的研究顯示SOP患者病變更多分布在肺部中央及中肺野。Torrealba等[25]表示 “鋪路石征”更多見于SOP 患者。上述各項研究結果出現差異的原因可能是SOP的病因具有多樣性,不同病因引起的SOP的影像表現是有差異的。

AFOP影像表現具有多樣性,并無特異性診斷價值。Beasley等[3]及Kim 等[26]總結出AFOP常見的影像表現為累及雙肺的彌漫斑片狀實變陰影,雙側肺底多見 (圖2A、B、C)。此外有報道其病變可只累及單側及上肺部,也可表現為單側結節狀實變陰影[26]。

雖然AFOP影像表現具有多樣性,有時很難與COP、SOP區分,但當肺部病變主要分布在雙側肺底部時應考慮AFOP作為鑒別診斷,當影像學改變主要分布在雙肺的靠近胸膜的位置及支氣管周圍時應考慮COP 作為鑒別診斷,而當伴隨有胸腔積液改變,病變分布于肺部中央及中肺野以及出現 “鋪路石征”時應考慮繼發性改變。

2.2 COP、SOP、AFOP的影像表現與組織病理學聯系盡管造成肺部損傷的因素具有多樣性,但是肺對這些損傷的反應卻是類似的,含大量蛋白質的液體滲出到肺泡腔中;成纖維細胞從間質遷移到肺泡腔,一部分分化為肌成纖維細胞;形成機化的成纖維細胞組織。機化是肺對于損傷的一種普遍反應,大多數情況下機化組織會被逐漸吸收,但是當損傷因素持續存在,肺泡上皮基底膜以及肺毛細血管基底膜的完整性遭到破壞時,損傷的肺組織則會進一步纖維化。組織病理學及影像表現則取決于肺部損傷的程度以及后續的修復。

COP和SOP是肺組織對于損傷的非特異性反應。根據劉鴻瑞和馮瑞娥[27]的觀點,COP的病理特點具備OP的典型病理特點,且無明顯間質纖維化,無肉芽腫,缺乏中性粒細胞或膿腫,無壞死,缺乏透明膜,無明顯嗜酸粒細胞浸潤,無血管炎改變。COP 與SOP 在病理上有一定的差異。COP 相對單純,病變存在于氣腔中,性質單一。SOP容易出現其他病理改變。SOP (過敏性肺炎、風濕免疫病等)較COP間質炎癥細胞浸潤更顯著一些。當然這與病理取材部位和時間、之前是否使用激素治療是有關的。而一旦主要病理表現為OP,同時又有肉芽腫或壞死,則首先考慮為SOP,需要尋找病因 (圖3)。大多數OP尤其是COP的肺部損傷是輕度的,會自我修復,其影像表現大多數為經典型OP,即斑片狀肺泡實變影,通常為雙側,主要靠近胸膜周邊或支氣管周圍分布。但嚴重的損傷會導致肺組織持續破壞并出現間質纖維化,出現纖維化的OP在CT上表現為支氣管周圍的磨玻璃樣變、小葉周圍增厚、牽拉性支氣管擴張和網格狀改變,這些改變在肺部實變吸收后更加明顯[28]。

AFOP可能和彌漫性肺泡損傷中透明膜形成機制類似,肺泡損傷后毛細血管內纖維蛋白滲入肺泡腔,通氣過程中水分減少,纖維素樣物質從而沉積于肺泡腔內。組織病理學表現為肺泡腔內大面積分布的典型 “纖維素球”的形成及機化性肺炎,不伴有透明膜形成 (圖2D)。當AFOP 為急性時,其影像表現很難與彌漫性肺泡損傷區分,表現為彌漫性的實變和磨玻璃影,但是主要分布在兩肺底;當其為亞急性時,影像表現很難與OP 區分,既可表現為彌漫性,也可為局灶性病變,AFOP 也可進一步纖維化,纖維化的AFOP在CT 上的表現類似于OP[26,28](圖2E、F)。

3 治療

3.1 COP和SOP的治療方案 OP 的治療目前尚無統一的規范。COP的治療以糖皮質激素為主,SOP的治療一方面需要使用激素,另一方面是對病因治療[9]。糖皮質激素為OP的主要治療藥物,在難治性病例中偶爾添加免疫抑制劑 (硫唑嘌呤、環磷酰胺或環孢素)。Epler[29]提出了一種激素治療方案,潑尼松1 mg·kg-1·d-1,持續1～3個月;減量到40 mg/d,持續3 個月;然后減量到10～20 mg/d,持續1年。Lazor等[30]提出了一種新的治療方案:潑尼松0.75 mg·kg-1·d-1,持續4周;0.5 mg·kg-1·d-1,持續4 周;20 mg/d,持 續4 周;10 mg/d,持 續6 周;5 mg/d,持續6周。后一種方案患者的激素累積量更少,而復發率和死亡率并無升高。對于糖皮質激素抵抗的患者,有報道可以使用大環內酯類進行治療[31]。

激素治療方案的具體劑量和持續時間在臨床上需根據患者自身情況進行個體化分析,比如對體弱的老年人激素應適當減量。

3.2 AFOP的治療方案 AFOP的治療尚無統一方案,已報道的治療藥物有糖皮質激素、抗生素和免疫抑制劑 (霉酚酸酯、硫唑嘌呤、環磷酰胺),在急性爆發性的病例中需要機械通氣甚至肺移植[32]。糖皮質激素是最常用、最有效的療法。Akhtar和Ul Abideen[17]推薦起初5 d使用甲強龍60 mg/6～8 h 靜滴,后逐漸減量,維持劑量為40 mg/d,維持3個月。具體治療時長需根據患者的基礎疾病等決定。AFOP也要同時控制原發疾病及誘發因素。

圖2 男性,63 歲,急性纖維素性機化性肺炎,表現為呼吸困難和咳嗽[26] A:胸部X 線顯示雙側肺底彌漫性陰影;B、C:CT顯示雙側斑片狀分布的磨玻璃影,伴有小葉間隔增厚,病變主要位于肺底部;D:顯微照片顯示,肺泡腔中纖維素球 (星號示)與機化的成纖維細胞組織交替出現 (箭頭示) HE ×200;E、F:發病10 周后獲得的CT 圖像顯示彌漫性陰影消失,殘留有支氣管周圍纖維化和組織變形

圖3 遠端氣道管腔內的肉芽組織栓[20] HE ×400

三者均需要糖皮質激素進行治療,但劑量差異很大。SOP和繼發性AFOP除了需要使用糖皮質激素外,還需要進行原發病的治療或者誘發因素的去除。與OP 相比,AFOP常需要糖皮質激素沖擊治療,在急性爆發型病例中需要機械通氣甚至肺移植。

4 復發及預后

COP和SOP對于皮質類固醇反應良好,但是在激素減量或停藥后復發很常見。OP 的復發率為13%～58%,其復發率在COP 和SOP 中無明顯區別。其復發的次數與病因以及治療的時間長短有關[20]。AFOP在糖皮質激素減量過程中也可能復發或惡化,恢復高劑量時仍有效[33]。

由于OP的高復發率,對于其復發的預測是很有必要的。對于預測出有高復發率傾向的患者,需要適當延長激素的使用時間,激素減量要更加緩慢。關于OP 復發的預測指標有大量研究,預測指標涉及到各個方面。在臨床特點方面,有研究表明高齡、吸煙患者的復發率更高。董馨等[34]及Cho等[23]的研究均表明結締組織疾病為OP復發的正相關因素。董馨等[34]的研究表明CTD-OP可能是結締組織疾病的首發表現,以OP 首發、以結締組織疾病首發、兩者同時起病的現象均有發生,63%的患者以OP 為首發表現,其中4例患者1～2年后才出現典型結締組織疾病表現。以OP為首發的CTD-OP 患者,其后期確診結締組織疾病的病程在數月至數年不等。在實驗室檢查、支氣管肺泡灌洗液以及肺功能檢查方面,肺表面活性物質結合蛋白-D的血漿濃度、涎液化糖鏈抗原的血漿濃度、支氣管肺泡灌洗液中的中性粒細胞數量、血漿蛋白缺乏程度、低氧血癥嚴重程度、膽汁淤積與復發率成正比。FVC、第1秒用力呼氣容積以及氧合指數與復發率成反比。在組織病理學方面,肺泡內大量纖維蛋白沉積、典型OP病理區域CD68陰性細胞數量多、血管內皮生長因子陰性、Ⅳ型膠原含量少、Ⅲ型膠原含量多,則復發的可能性高。在影像學方面,研究表明病變累及雙側、累及3個肺部區域 (上中下)、牽拉性支氣管擴張、肺實變占肺實質＞10%、肺結構扭曲預示著較高的復發率[23,35-38]。從上述指標中可以看出代表OP嚴重程度的指標與復發率呈正相關。因此可以得出,OP的嚴重程度與復發率相關,OP越嚴重,復發率越高。預后方面,許多研究表明SOP 患者預后比COP 差,病死率較高。曹敏等[39]對17例OP患者進行研究,結果顯示繼發于多發性肌炎的OP 臨床表現重且預后差。總體來說,SOP的預后較COP差。亞急性AFOP 大多數激素治療效果好,預后尚可。Hara等[40]對2例亞急性AFOP 研究發現肺部血紅素氧合酶1過度表達是預后良好的預測因子。急性爆發性AFOP患者病情進展迅速且危重,早期即可出現呼吸衰竭并迅速發展至死亡,需要糖皮質激素聯合機械通氣等治療。在Beasley等[3]的研究中,臨床上確診AFOP 的患者病死率高達50%,需要機械通氣的患者病死率為100%,目前尚無對其高死亡率原因的相關研究。

總體來看,三者在激素減量或停用激素后均可能復發,大多數研究中COP 和SOP 的復發率相似,目前尚無關于AFOP復發率的研究。COP 的預后總體來說好于SOP,AFOP的預后則比COP和SOP差很多。

雖然COP、SOP、AFOP的臨床表現和影像表現并不具有特異性,在臨床上不容易辨別,但大量研究表明其還是有各自的特點的。3種疾病的相關對比見表1,急性起病時應考慮AFOP的診斷,當肺部病變主要分布在雙側肺底部時應考慮AFOP作為鑒別診斷,當影像學改變主要分布在雙肺的外周及支氣管周圍時應考慮OP 作為鑒別診斷,而當伴隨有胸腔積液改變時應考慮繼發性改變。三者均可發生復發,但AFOP的預后比OP要差很多,死亡率遠高于后者,掌握3種疾病各自的特點可以及早準確地做出診斷,對患者預后十分重要。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

表1 COP、SOP、AFOP 臨床特點、影像學、治療及預后等的比較