甲氨蝶呤在皮膚科的應用

葉瑞賢 劉煥顏 熊綺穎 董良嬌 徐 曉 張錫寶

廣州醫科大學皮膚病研究所，廣州市皮膚病防治所，廣州，510095

甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)應用在皮膚科已經近70年。20世紀70年代初，MTX被美國食品藥物監督管理局批準用于治療銀屑病。隨著MTX藥理作用機制的逐步探索，目前被廣泛應用于多種皮膚病的治療，在慢性炎癥性皮膚病、結締組織病、自身免疫性大皰病、血管炎、淋巴組織增生性皮膚病等多種皮膚病中均有療效，且安全性、耐受性好。MTX的藥理作用機制復雜，主要有抗增殖、抗炎、免疫抑制的作用，其毒副作用也受到重視。現將MTX的作用機制、在皮膚病的治療應用、毒副作用及監測綜述如下。

1 MTX作用機制與用法

1.1 藥理機制 MTX是一種葉酸拮抗劑，最初被認為是一種抗惡性腫瘤藥物。高劑量MTX有抗增殖作用，低劑量MTX則有強大的抗炎作用。MTX競爭性抑制二氫葉酸還原酶，抑制胸苷合成，從而阻斷嘧啶合成；此外，MTX的代謝物還可抑制5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸(5-Aminoimidazole-4-carboxamide1-β-D-ribofuranoside，AICAR)轉化酶，繼而抑制嘌呤合成；同型半胱氨酸向蛋氨酸的甲基化亦受抑制，從而影響胺類的合成；最終，MTX影響細胞DNA合成及有絲分裂，發揮抗增殖作用。而MTX的抗炎作用則與腺苷水平增加有關：通過抑制AICAR轉化酶，一方面阻止嘌呤從頭合成，另一方面升高AICAR水平，使細胞內和細胞外腺苷增加。腺苷是一種內源性抗炎物質，可抑制中性粒細胞和單核細胞的氧化迸發，阻止白細胞趨化，抑制單核細胞和巨噬細胞分泌多種細胞因子，如TNF-α、IL-10、IL-12等；腺苷還可下調黏附分子表達，抑制多形核細胞趨化和黏附。

1.2 用法 MTX可用于口服、皮下或肌肉注射和靜脈注射，口服MTX是大多數皮膚科醫生和患者的首選。對于健康的成年人，考慮起始劑量為5～15 mg/周，分三次服用，每次間隔12 h。若療效不滿意，可每2～4周增加2.5 mg，最大劑量不宜超過25 mg/周。對于老年人及腎功能不全者，劑量應相應減少，可從2.5～5.0 mg/周開始。MTX在兒科一般為0.2～0.4 mg/kg/周，最大劑量不應超過25 mg/周。當病情緩解，可將藥物緩慢減少至最低有效劑量，一般每月減少2.5 mg，維持在2.5～7.5 mg/周。

2 MTX在皮膚科的應用

2.1 紅斑鱗屑性疾病

2.1.1 銀屑病 MTX自1971年以來一直用于治療銀屑病。薈萃分析結果顯示，45%的患者可在MTX治療12～16周內達到PASI 75[1]。最近研究發現，7.5～15 mg/周的MTX對未合并銀屑病關節炎的銀屑病患者較合并關節炎的患者療效更好，不良反應發生率更低[2]。MTX常為口服給藥，近年國外一些專家嘗試用皮下注射MTX治療銀屑病，發現其療效并不比口服差，甚至可能更優。一項發表于《柳葉刀》雜志的隨機對照III期試驗中，中重度斑塊型銀屑病患者被隨機分配予皮下注射MTX 17.5 mg/周(n=91例)或安慰劑(n=29例)，若在第8周未獲得PASI 50，則可增加至22.5 mg/周。16周后，MTX組有41%的患者達到PASI 75，而安慰劑組只有10%的患者達到PASI 75。隨后兩組均予第一階段相同劑量的MTX治療直至52周，MTX-MTX組和安慰劑-MTX組獲得PASI 75的患者分別為45%和34%，獲得PASI 90的患者分別為27%和28%[3]。Reich等[4]發現，對MTX皮下注射有反應者，銀屑病的皮損表皮病理學標志物顯著減少，CD3陽性T細胞和CD11c陽性樹突狀細胞浸潤明顯減少，IL-17A和IFNγmRNA水平亦顯著降低，而對MTX無反應者或接受安慰劑的患者則無這種明顯改變。目前仍缺乏皮下注射和口服MTX的療效、安全性、耐受性或成本效益的直接比較，因此尚需要進一步研究MTX的最佳使用方法。

2.1.2 毛發紅糠疹(pityriasis rubra pilaris，PRP) 5～25 mg/周的MTX可治療對維甲酸類藥物反應不佳或有禁忌的PRP患者[5]。近期一項研究強調了MTX在治療PRP的地位，116例患者中65.5%對MTX有良好反應和耐受性，MTX可被視為PRP一線治療[6]。

2.2 大皰性皮膚病

2.2.1 天皰瘡 10～20 mg/周的MTX可作為天皰瘡的二線輔助治療[7]。Baum等[8]發現15 mg/周MTX使大部分患者病情在6個月內獲得緩解，且糖皮質激素用量可減少50%或更多。一項回顧性研究分析23例接受7.5～25 mg/周MTX聯合潑尼松治療的患者，91%的患者臨床癥狀得到改善，潑尼松用量逐漸減少，約70%的患者最終完全脫離潑尼松；從開始使用MTX到停用潑尼松的平均時間為18個月[9]。

2.2.2 類天皰瘡(bullous pemphigoid，BP) 嗜酸粒細胞在BP患者皮下水皰形成中起重要作用，MTX治療BP的機制與其誘導嗜酸粒細胞凋亡介導的細胞黏附分子表達模式改變有關。在98例接受MTX中位劑量為5 mg/周的BP患者中，43%的患者癥狀緩解，達到緩解的平均時間為11個月[10]。低劑量MTX聯合外用長效糖皮質激素，平均治療12周，全部患者獲得完全臨床緩解；在平均8.5個月的隨訪中，76%的患者僅使用MTX仍處于緩解狀態[11]。

2.3 結締組織病

2.3.1 紅斑狼瘡 低劑量MTX可作為難治性亞急性皮膚紅斑狼瘡和盤狀紅斑狼瘡的二線療法。MTX治療系統性紅斑狼瘡可顯著降低其疾病活動指數，平均每天可減少潑尼松1.33 mg[12，13]；還可改善患者血清學異常情況：C3、C4水平升高，抗雙鏈DNA抗體、IgG、IgA、IgM水平下降[14]。

2.3.2 硬皮病 單獨使用MTX或與糖皮質激素聯合是目前治療局限性硬皮病(localized scleroderma，LS)的一線選擇，特別是在線型、廣泛性和深部亞型中。15～25 mg/周的MTX治療大于半年，81%單藥治療和所有MTX 聯合糖皮質激素治療的硬皮病患者皮損均有改善[15]。低劑量MTX治療系統性硬皮病(systemic sclerosis，SSc)可明顯改善皮損、握力和生活質量，但未改善肺彌散功能，且MTX可致繼發肺性疾病的發生，SSc患者中若Scl-70、Th/To、U11/12等抗體陽性，提示有繼發性間質性肺疾病風險，應謹慎用MTX[16]。

2.3.3 皮肌炎(dermatomyositis，DM) 1968年，MTX被首次用于治療DM，每周靜脈注射MTX 50～100 mg后，患者的肌力恢復正常或接近正常，皮疹消失。平均14.9 mg/周的MTX皮下注射治療DM，臨床應答率可達73%，皮肌炎活動指數顯著降低，肌肉癥狀亦改善[17]。MTX應答者原發皮損的淋巴細胞浸潤明顯高于無應答者，提示抑制淋巴細胞向外周組織遷移可能是MTX治療DM的重要作用機制[17]。

2.4 淋巴組織增生性疾病 皮膚T細胞淋巴瘤(cutaneous T-cell lymphomas，CTCL)是一組罕見的非霍奇金淋巴瘤，其中的蕈樣肉芽腫(mycosis fungoides，MF)為較常見的類型。歐洲癌癥研究和治療組織推薦低劑量MTX作為腫瘤分級IIB及以上CTCL的一線治療，常用劑量為5～25 mg/周[18]。低劑量MTX可明顯改善紅皮病型MF患者皮損，外周血HLA-DR+T輔助性亞群減少，抑制T淋巴細胞活化，提示MTX可通過抑制活化T細胞介導的血管內皮細胞激活和角質形成細胞增殖來治療MF[19]。

2.5 特應性皮炎(atopic dermatitis，AD) MTX治療中重度AD有效且安全，通常在4～12周左右癥狀改善，病情控制[20,21]。低劑量MTX治療8～12周，約一半的中重度AD患者的特應性皮炎評分以及生活質量指數可下降50%以上[22]。一項回顧性研究納入41例患者，低劑量MTX平均治療26個月可使93%的患者癥狀顯著改善，71%的患者皮損完全清除或基本清除[21]。MTX在兒童AD中也有良好的療效和耐受性，43例AD患兒接受MTX中位劑量0.33 mg/(kg·w)治療17個月，83%的患兒得到不同程度改善，AD患兒住院數量減少了一半；治療后2年的隨訪中，66%的患兒病情控制良好，只有16%的患兒復發[23]。

2.6 慢性蕁麻疹(chronic urticaria，CU) MTX可治療頑固性CU。8例對高劑量第一代和第二代抗組胺藥物無反應的CU患者接受平均劑量為15 mg/周的MTX治療，平均時間4.5個月，7例獲得完全緩解。停用MTX后的1～10個月內，70%患者無復發[24]。但另一項試驗結果顯示15 mg/周的MTX治療持續3個月，沒有比H1受體拮抗劑更有效，該作者建議進行更大的、隨訪時間更長的研究來驗證這些結果[25]。

2.7 白癜風 MTX可用于活動性白癜風患者。分別予口服MTX 10 mg/周與地塞米松2.5 mg，每周連續2天治療不穩定性白癜風患者，24周后，兩組的白癜風面積評分指數均有相似程度的下降，提示這兩種藥物在控制白癜風的疾病活動方面同樣有效，MTX可用于有糖皮質激素禁忌證的活動性白癜風患者[26]。Garza-Mayers等[27]報道3例以MTX 12.5～25 mg/周治療的白癜風患者均獲得較好療效，且無嚴重的不良反應發生，其中1例為進展迅速的廣泛性白癜風患者，在治療的第6周皮損就有改善。

2.8 其他 MTX對巨細胞動脈炎、扁平苔蘚結節性癢疹、環狀肉芽腫、斑禿、接觸性皮炎、頑固性濕疹、汗皰疹、Still病、SAPHO綜合癥等均有臨床治療有效的報告。MTX雖然被廣泛應用于多種皮膚病的治療，但大部分屬于小樣本研究或是個案報道，對各種皮膚病的確切療效還需進一步探索，并且需要多中心協作的臨床研究來了解和驗證MTX的有效性和安全性。

3 毒副作用與不良反應

3.1 骨髓抑制 MTX引起骨髓抑制的病例報道較少見，通常發生在處方和配藥錯誤、中-重度腎功能不全、高齡、低蛋白血癥或與其他藥物相互作用等情況下。主要表現為白細胞減少、血小板減少、大細胞性貧血及全血細胞減少。黏膜炎和皮膚潰瘍一般出現在血細胞減少之前，可提示出現嚴重MTX毒性反應。使用MTX(尤其是最初使用)的患者出現口腔潰瘍并發熱，須警惕骨髓抑制的可能，應盡早檢查血常規。

3.2 肝毒性 長期使用MTX會增加肝硬化及肝纖維化的風險，且這種風險在患有肝病或有肝病風險的人身上更顯著。使用MTX可使肝纖維化風險增加22%，肝纖維化與糖尿病、肥胖和酒精攝入量有關，但與MTX累積劑量無關[28,29]；此外，高脂血癥、接觸肝毒性藥物、缺乏補充相關葉酸制劑也會增加肝毒性風險。常規肝功能檢查對肝纖維化的敏感性僅為38%，特異性為83%[28]，血清前膠原蛋白氨基末端肽檢測肝纖維化的敏感性為77%，特異性為91.5%[29]，肝活檢是檢測肝纖維化的金標準。

3.3 肺毒性 MTX引起的肺毒性與MTX的累積劑量無關，已有的肺疾病、銀屑病關節炎和吸煙是銀屑病患者MTX相關間質性肺疾病的危險因素。其癥狀是非特異性的，主要表現為干咳和呼吸困難。

3.4 腎毒性 MTX主要經腎臟排出，腎功能不全的患者MTX腎毒性增加。另外，銀屑病關節炎患者可能使用非甾體抗炎藥，亦會增加腎毒性風險。肌酐清除率<20 mL/min的患者應避免使用MTX，肌酐清除率20～50 mL/min的患者應將劑量減半[30]。

此外，MTX還有胃腸道反應、感染、神經毒性、致癌、生殖毒性、心臟毒性等毒副作用。胃腸道反應具有劑量依賴性，補充葉酸可減輕該反應；神經系統不良反應如頭痛、頭暈、疲憊等常發生在剛開始使用MTX時，亦具有劑量依賴性。MTX可致胎兒心臟、骨骼、神經系統畸形，接受MTX治療的男性和婦女應考慮停藥至少三個月后懷孕或哺乳。MTX可增加銀屑病患者(尤其是接受PUVA治療的患者)發生鱗狀細胞癌風險；對于長期低劑量MTX治療慢性炎癥疾病是否會增加患惡性腫瘤的風險，目前仍存在爭議。

4 MTX應用的監測

使用MTX第一個月應每隔1～2周監測血常規，后每2～4周監測一次，直到穩定給藥方案后可視情況每1～3個月監測一次；若出現白細胞<3.5×109/L，血小板計數<100×109/L，應減量或暫時停藥。若出現嚴重骨髓抑制，應立即停用MTX并及時對癥處理，如補充大劑量葉酸、G-CSF升白細胞、抗感染及輸血，并請血液科醫生協助治療。MTX正常使用期間應每2～3個月檢查肝功能，若肝酶升高<正常值2～3倍，應2～4周后復查肝功能；若肝酶升高>正常值2～3倍，應明確有無其他危險因素，同時減少MTX劑量，并請消化科、肝膽外科醫生會診。有腎功能不全或高齡等危險因素的患者需要在治療開始時和劑量增加后進行更密切的實驗室監測。

5 結語和展望

MTX具有抗增殖、抗炎、免疫抑制的作用，目前廣泛應用于多種皮膚病的治療。最常用為口服，而近年來有部分外國學者嘗試用皮下注射治療銀屑病，療效好且安全，提示未來可進一步研究MTX的最佳使用方法。MTX毒副作用逐步明確，定期監測其毒副作用必不可少。盡管MTX的應用歷史已經很長，臨床經驗也較豐富，但隨著臨床研究的進一步深入，相信這種藥物會有更多的潛力和未知的治療效果。