納洛酮聯(lián)合門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸對(duì)肝性腦病患者認(rèn)知功能及睡眠障礙的影響

趙 婷，郭二霞

(平頂山市中醫(yī)醫(yī)院 a.病房藥房；b.內(nèi)一科，河南 平頂山 467000)

隨著彌漫性肝損害性疾病的發(fā)展，血氨在中樞系統(tǒng)大量聚集產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，加之腦部氧利用障礙引起患者中樞神經(jīng)功能失調(diào)的綜合征，稱為肝性腦病。這一病癥常導(dǎo)致患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙及睡眠障礙[1]。目前，臨床上主要通過(guò)門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸治療，這種治療方法雖能有效促進(jìn)肝細(xì)胞代謝，并增強(qiáng)肝細(xì)胞清除血氨能力，但對(duì)患者認(rèn)知功能的改善作用不明顯。納洛酮為阿片類受體拮抗劑，可改善腦代謝，促進(jìn)受損神經(jīng)元恢復(fù)。筆者探討納洛酮與門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸聯(lián)合治療肝性腦病。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2019年12月在平頂山市中醫(yī)醫(yī)院接受治療的85例肝性腦病患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組(n=42)和觀察組(n=43)。對(duì)照組：男20例，女22例；年齡50～75歲，平均(65.4±3.2)歲；Child-Pugh分級(jí)B級(jí)33例，C級(jí)9例。觀察組：男23例，女20例；年齡50～75歲，平均(65.5±3.7)歲；Child-Pugh分級(jí)B級(jí)35例，C級(jí)8例。兩組患者一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬知情并簽署知情同意書(shū)。

納入標(biāo)準(zhǔn)： ①符合《肝硬化肝性腦病診療指南》[2]中關(guān)于“肝性腦病”的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②Child-Pugh分級(jí)≥B級(jí)；③肝靜脈壓力梯度≥10 mmHg。

排除標(biāo)準(zhǔn)： ①合并其他影響研究結(jié)果的疾病；②入組前3個(gè)月有食管胃底靜脈曲張出血；③嚴(yán)重不良反應(yīng)或依從性差者。

1.2 方法

兩組患者均予以保肝、降血氨、糾正電解質(zhì)紊亂、抗感染等治療，同時(shí)進(jìn)行飲食管理，限制患者蛋白質(zhì)攝入量。對(duì)照組，10 mg門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸(德國(guó)麥?zhǔn)洗笏帍S)加入250 ml 5%葡萄糖溶液中靜脈滴注，1次/d，治療1個(gè)月。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，增加0.4 mg鹽酸納洛酮(北京華素制藥股份有限公司)加入100 ml 5%葡萄糖溶液中靜脈滴注，3次/d，治療1個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 肝功能 治療前及治療1個(gè)月后，采集患者外周靜脈空腹血5 ml，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)水平，檢測(cè)試劑盒由德國(guó)羅氏診斷有限公司提供，均嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)操作。使用免疫生化儀(雅培I1620)檢測(cè)血氨水平。

1.3.2 認(rèn)知功能 治療前及治療1個(gè)月后，采集患者外周靜脈空腹血5 ml，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清星形膠質(zhì)源性蛋白(S100B)及神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平。

1.3.3 睡眠質(zhì)量 治療前及治療1個(gè)月后，采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)量表監(jiān)測(cè)患者入睡時(shí)間(9分)、睡眠時(shí)間(3分)、睡眠效率(9分)、睡眠障礙(18分)評(píng)價(jià)患者睡眠質(zhì)量，分值越高患者睡眠質(zhì)量越差[3]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 肝功能

治療后，觀察組血氨、ALT、AST、TBil水平低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者肝功能比較

2.2 認(rèn)知功能

治療后，兩組S100B、NSE水平低于治療前，觀察組S100B、NSE水平低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者認(rèn)知功能比較

2.3 睡眠質(zhì)量

治療后，觀察組入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙評(píng)分低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者睡眠質(zhì)量比較(分，

3 討論

肝性腦病患者肝功能受損，對(duì)氨的清除作用降低，導(dǎo)致血氨大量聚集。隨著病情的發(fā)展，氨隨體循環(huán)進(jìn)入大腦，損傷患者中樞系統(tǒng)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)認(rèn)知功能及睡眠障礙。既往臨床主要使用門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸調(diào)節(jié)患者肝臟排氨功能，降低中樞系統(tǒng)血氨蓄積以改善患者認(rèn)知功能及睡眠障礙。然而，有研究顯示[4]，門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸雖能在一定程度上改善患者肝功能，但對(duì)患者認(rèn)知功能的作用不明顯。納洛酮為阿片拮抗劑，能特異性競(jìng)爭(zhēng)阿片受體，影響神經(jīng)元信號(hào)傳導(dǎo)，改善腦部的代謝功能[5]。鑒于此，本研究將其與門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸聯(lián)合應(yīng)用于肝性腦病患者，以期能有效改善患者認(rèn)知功能。

門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸是門冬氨酸和鳥(niǎo)氨酸的復(fù)合劑，可參與三羧酸循環(huán)，與血氨結(jié)合降低血氨水平，并可激活肝臟解毒功能中的關(guān)鍵酶活性，增強(qiáng)肝臟排毒功能，清除氧自由基等有害物質(zhì)；通過(guò)降低血氨水平，促進(jìn)肝細(xì)胞再生和修復(fù)，改善患者肝功能[6]。納洛酮為特異性阿片拮抗劑，結(jié)構(gòu)類似嗎啡，能減少氧自由基的生成，具有調(diào)節(jié)腦代謝、減輕氨中毒引起的腦水腫，促進(jìn)受損神經(jīng)修復(fù)。兩者聯(lián)合能有效降低氨中毒癥狀，減輕氨中毒引起的大腦功能受損，從而有效改善患者認(rèn)知功能和睡眠障礙[7]。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，觀察組血氨、ALT、AST、TBil水平低于對(duì)照組。說(shuō)明納洛酮聯(lián)合門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸應(yīng)用于肝性腦病患者，可有效改善患者肝功能。門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸可提供谷氨酰胺合成底物，而谷氨酰胺是氨的儲(chǔ)存及運(yùn)輸形式；同時(shí)門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸還可通過(guò)參與肝細(xì)胞核酸的合成，促進(jìn)損傷肝細(xì)胞的修復(fù)，通過(guò)參與肝細(xì)胞內(nèi)三羧酸循環(huán)促進(jìn)肝細(xì)胞能量生成，提高肝細(xì)胞能量供給，使受損肝細(xì)胞發(fā)揮功能[8]。加之納洛酮可調(diào)節(jié)神經(jīng)元信號(hào)傳遞，抑制氨通過(guò)血腦屏障，減輕高血氨對(duì)大腦功能區(qū)的影響，提高大腦對(duì)肝臟功能的調(diào)控作用。因此，兩者聯(lián)合可改善肝功能[9]。

高水平血氨可損傷神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致大腦功能紊亂，引起患者睡眠障礙；神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，血-腦屏障隨之被破壞，導(dǎo)致原本不可通過(guò)血-腦屏障的S100B、NSE通過(guò)血-腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)，損傷患者認(rèn)知功能[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，觀察組S100B、NSE水平低于對(duì)照組；觀察組入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙評(píng)分低于對(duì)照組。說(shuō)明納洛酮聯(lián)合門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸應(yīng)用于肝性腦病患者，可有效改善患者認(rèn)知功能，調(diào)節(jié)患者睡眠狀態(tài)。納洛酮聯(lián)合門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸降低血氨水平，減輕血氨對(duì)患者神經(jīng)系統(tǒng)損傷，降低血腦屏障通透性，阻止S100B、NSE進(jìn)入，同時(shí)納洛酮還可抑制S100B、NSE的表達(dá)，調(diào)節(jié)神經(jīng)元間信號(hào)傳遞，抑制氧自由基的生成和釋放，減輕腦水腫，改善腦代謝等，促進(jìn)受損神經(jīng)元功能恢復(fù)，提高神經(jīng)功能，從而有效調(diào)節(jié)患者認(rèn)知功能和睡眠狀態(tài)[11-12]。

綜上所述，納洛酮聯(lián)合門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸治療肝性腦病患者，可通過(guò)改善患者肝功能及睡眠狀態(tài)，進(jìn)而提高患者的認(rèn)知功能。