高分辨T2WI影像組學列線圖對直腸癌同時性肝轉移的預測價值

劉明璐 沈 浮 陸建平

結直腸癌作為消化系統最常見的惡性腫瘤之一，其發病率在我國位列全部惡性腫瘤的第四，死亡率位列第五，近半數為直腸癌［1］。肝臟作為直腸癌血行轉移最主要的靶器官，其轉移已成為直腸癌死亡的主要原因之一。約15%～20%的直腸癌患者在確診前或確診時已發現肝轉移，即同時性肝轉移（synchronous liver metastases，SLM）［2］，未經治療的SLM患者預后較差［3］。因此對直腸癌SLM高風險患者準確的術前評估對個體化治療方案的制訂尤為重要。目前評估直腸癌肝轉移主要依賴于肝臟影像學檢查，如增強CT和MRI檢查，必要時可行PET-CT檢查［4］。然而單純影像學檢查的準確性并不能令人完全滿意［3-5］。已有一些研究就臨床病理學特征對直腸癌SLM的預測價值進行評估分析［6-7］，但部分指標僅適用于直腸癌根治性切除術后，并不能為術前治療方案的制訂提供幫助。因此如何方便無創地在術前準確預測直腸癌SLM的風險成了一個挑戰。影像組學（radiomics）作為一個新的研究領域現已廣泛應用于臨床研究。影像組學通過深度挖掘醫學圖像中的大量影像學特征，高通量分析具有診斷價值的特征，建立預測模型，為影像診斷及治療決策提供更精準的信息，尤其在腫瘤的分級及預后的評估有卓越的效能［8-12］。已有研究表明影像組學模型對多種惡性腫瘤的遠處轉移有良好的預測能力［13-18］，而利用影像組學列線圖的方法在預測直腸癌SLM的價值目前仍有待探究。

本研究結合影像組學標簽及臨床危險因素建立列線圖進行量化驗證，目的在于評估影像組學列線圖在預測直腸癌同時性肝轉移的臨床價值。

方 法

1. 患者資料

回顧性分析2018年1月至2019年5月期間在我院經行直腸高分辨磁共振檢查的直腸癌患者。納入標準：①腸鏡活檢或術后病理診斷為直腸腺癌；②無合并其他腫瘤病史；③單一病灶；④直腸癌確診前或確診同時期行肝臟磁共振增強檢查發現肝轉移灶，時間間隔不超過2周。排除標準：①在磁共振基線檢查之前接受過任何治療的患者；②圖像質量差，偽影明顯，無法用于圖像的分割及影像組學特征的提取。記錄患者直腸磁共振檢查同時期血清腫瘤標志物癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9），時間間隔不超過2周。

2.MRI檢查方法

所有患者檢查前4h禁食。檢查前囑患者使用一支開塞露（20 ml甘油）清潔腸道。磁共振掃描采用Siemens 3.0T Skyra磁共振成像系統，腹部相控陣線圈。直腸MR掃描序列包括矢狀面T2WI脂肪抑制序列，橫斷面T1WI、高分辨T2WI、DWI及增強序列。高分辨T2WI為斜橫斷面，掃描平面垂直于病灶所在腸管的長軸。掃描參數：TR 4 000 ms，TE 108 ms，FOV 18 cm，矩陣320×320，層厚3 mm，無間距掃描，層數28層，反轉角150°，帶寬108 Hz/像素，無脂肪抑制，GRAPPA并行采集模式，加速因子為3，采集時間為250 s。

3.圖像特征提取及影像組學標簽建立

將高分辨T2WI的原始DICOM圖像導入后處理平臺（大數據智能分析云平臺，慧影醫療科技有限公司，北京），采用手動方式沿病變邊緣逐層勾畫感興趣區（region of interest，ROI），自動生成病灶的三維容積感興趣區（volume of interest，VOI），提取影像組學特征。分為以下兩類特征：

（1）基于特征類：①一階統計量特征（first order statistic）；②形狀特征（shape-based）；③紋理特征（texture），包括灰度級共生矩陣（gray level co-occurrence matrix，GLCM）、灰度級長度矩陣（gray level run length matrix，GLRLM）、灰度級形狀矩陣（gray level size zone matrix，GLSZM）和領域灰度差分矩陣（neighborhood gray-tone difference matrix，NGTDM）。

（2）基于過濾器類：小波分析（wavelets）、拉普拉斯轉換（laplacian transforms）、對數特征（logarithm）、指數特征（exponential）、明可夫斯基函數（Minkowski functionals）、分形維數（fractal dimensions）等方式處理后再提取的特征，共1 409組放射組學特征。采用最小絕對收縮與選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）算法進行特征值降維，篩選出對預測同時性肝轉移最有價值的特征構建影像組學標簽。

4.預測模型的構建和評估

隨機將70%的樣本做訓練集訓練模型，30%的樣本做測試集對模型進行驗證。對訓練集中每個潛在臨床風險因子，包括性別、年齡、原發腫瘤位置、MRI腫瘤T分期（mr T stage）、MRI淋巴結N分期（mr N stage）、直腸系膜筋膜狀態（mesorectal fascia，MRF）、壁外血管侵犯（extramural vascular invasion，EMVI）、CEA、CA19-9及影像組學標簽進行單因素logistic回歸分析，篩選出SLM的獨立預測因子。再使用多因素logistic回歸分析構建預測模型，計算影響因素的比值比（odds ratio，OR）和95%置信區間（confidence interval，CI）。據 此 繪 制 列 線 圖（nomogram）并使用Hosmer-Lemeshow檢驗來評價預測模型的擬合優度。在測試集中繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線比較單純影像組學及影像組學列線圖模型的差異。決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）評估臨床獲益。

5. 統計學分析

統計學分析采用SPSS 25.0軟件及易侕統計軟件（2.0版）。呈正態分布的計量資料以±s表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以例數和百分數表示，2組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1. 一般資料

本研究共收集144例直腸癌患者，因圖像質量差排除10例，因行靶向治療排除6例，1例合并其他惡性腫瘤也被排除，最終納入127例，其中男性90例，女性37例，年齡28～74歲，平均（57.0±9.9）歲。根據肝臟影像學檢查發現SLM 32例。隨機分組得到訓練集88例，測試集39例，2組間差異無統計學意義，詳見表1。

表1 患者一般資料

2.影像組學特征

本研究的127例患者中一共提取到1 409個組學特征，對其進行降維處理后，得到5個與SLM相關的組學特征：①exponential_ngtdm_Coarseness；②exponential_glszm_LargeAreaHighgrayLevelEmphasis；③wavelet-LLH_firstorder_Median；④wavelet-LHH_gldm_DependenceVariance； ⑤ wavelet -LLH_glcm_Clustershade（圖1）。依此建立影像組學標簽。

3.影像組學列線圖的構建和驗證

訓練集中單因素logistic回歸分析篩選出直腸癌SLM的3個獨立預測因子：CEA、CA19-9及影像組學標簽（表2）。采用多因素logistic回歸構建預測模型并制作列線圖（圖2）。Hosmer-Lemeshow檢驗在模型判定與實際觀測值之間的差異無統計學意義（訓練集P=0.636；測試集P=0.731），表明沒有偏離擬合。在測試集中列線圖和影像組學模型判斷SLM的準確度均為81.58%，而列線圖的曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.918，大于單純影像組學模型的0.836（表3、圖3）。決策曲線顯示總體上影像組學列線圖的預測模型臨床獲益大于單純影像組學預測模型（圖4）。

圖1 篩選出5個相關的組學特征

表2 預測同時性肝轉移的logistic回歸分析結果

討 論

影像組學通過高通量提取影像中的量化特征，將其轉化為可挖掘的數據，最終將這些數據的分析結果用于臨床診斷的決策支持，比常規影像學方法體現出更強大的預測性能。其流程可簡單歸納為圖像采集與分割、特征提取并降維、建立模型幾個步驟［10-11］。目前已有研究通過對肝臟CT掃描提取的紋理特征來預測直腸癌患者的預后及生存［14］。近年來基于原發腫瘤的影像組學在直腸癌患者的監測及預后預測方面也取得了很多進展［19-20］。

本研究中直腸癌影像組學特征使用T2WI高分辨圖像提取，其高空間分辨率及高軟組織對比度，對原發灶的分期、淋巴結轉移、壁外血管及直腸系膜筋膜的侵犯具有良好的評估價值，現已廣泛應用于直腸癌的影像組學分析。通過LASSO算法降維篩選的5個影像組學特征都是基于過濾器類，分別是一階統計量特征和紋理特征經過小波分析（wavelets）和指數特征（exponential）的方式處理后再提取的特征，均屬于高階特征，這說明了原發灶的低階紋理特征并不能完全反映其發生SLM的異質性改變。

已有研究表明一些臨床病理學特征及MRI檢查所體現的一些影像特征可以作為預測SLM的風險因子，但部分病理指標不能用于術前預測，而一些影像特征具有主觀性，缺乏定量評估，預測效能不高［18］。因此我們對每個潛在臨床風險因子及影像組學標簽進行單因素logistic回歸分析，最終篩選出血清腫瘤標志物和影像組學標簽為SLM的獨立預測因子。再使用多因素logistic回歸構建預測模型，繪制nomogram圖可視化量化預測概率，其預測直腸癌同時性肝轉移的AUC為0.918，大于單純影像組學標簽的0.836，臨床獲益優于單獨使用影像組學標簽模型。

本研究中，影像組學列線圖預測SLM的靈敏度為90.0%。據一項meta分析［21］報道，使用肝臟特異性MRI對比劑釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA）的肝膽期MRI檢測肝轉移灶的靈敏度為90.6%，該結果與我們構建的列線圖預測結果相似，但這也是基于肝臟的檢測方案，費用較高且流程較復雜，成本效益值得商榷。而在本研究中，列線圖是基于直腸癌原發灶所進行的分析，更易于臨床執行，從T2WI圖像中不僅可以獲得原發灶的評估結果并將其作為治療方案的參考依據，也能結合腫瘤標志物繪制列線圖，方便快捷地預測SLM的發生，量化風險概率，從而讓那些預測高風險的患者從進一步的檢測中受益。這有助于發現更多的轉移灶，加強系統治療，增加肝轉移可切除性。

本研究存在以下局限性：第一，是基于單中心的回顧性分析，納入的樣本量相對較小，還需擴大樣本量以減少數據選擇偏倚對模型的影響；第二，采用傳統手動勾畫感興趣區，大規模的數據處理耗時久，工作量大，且可能導致穩定性較差，因此感興趣區的半自動/自動分割方法將是未來的一個重要研究方向；第三，尚未對模型進行外部驗證，需要設計更大樣本量的前瞻性多中心研究來評價和驗證。

圖2 同時性肝轉移影像組學列線圖。

表3 測試集ROC分析結果比較

圖3 測試集影像組學列線圖與影像組學標簽ROC比較

圖4 決策曲線評估臨床獲益

綜上所述，基于磁共振的影像組學結合腫瘤標志物構建的影像組學列線圖模型，可以量化同時性肝轉移的風險概率，這有助于預測同時性肝轉移的發生，從而輔助臨床作進一步個體化診療決策。