CT影像組學(xué)對甲狀腺乳頭狀癌與腺瘤的鑒別

趙泓博 葉 靖 段紹峰 劉 暢 石博文 劉路路

甲狀腺疾病的檢出率總體呈上升趨勢［1］，其腫瘤性病變以甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma）與腺瘤（thyroid adenoma）最為常見。由于前者為惡性，是甲狀腺癌中最常見的病理類型，后者為良性，治療方式的選擇和預(yù)后存在差別，因此鑒別診斷非常重要。甲狀腺乳頭狀癌與腺瘤是臨床常見的富血供甲狀腺結(jié)節(jié)，兩者的腫瘤實性部分均可明顯強化，其動態(tài)增強曲線也存在一定的重疊［2］。甲狀腺細(xì)胞穿刺活檢在術(shù)前診斷甲狀腺腫瘤的檢查方法中最為準(zhǔn)確，但穿刺結(jié)果會受到穿刺部位及取材的影響，并且該方法為有創(chuàng)檢查。作為新興的影像學(xué)研究領(lǐng)域的影像組學(xué)，通過運用大量自動化數(shù)據(jù)特征化算法，實現(xiàn)感興趣區(qū)（region of interest，ROI）與可以進行發(fā)掘處理的特征空間數(shù)據(jù)之間的轉(zhuǎn)化，聯(lián)合機器學(xué)習(xí)，能夠?qū)δ[瘤病變內(nèi)在的異質(zhì)性進行定量分析［3］。本研究旨在探究基于CT圖像的影像組學(xué)聯(lián)合機器學(xué)習(xí)在甲狀腺乳頭狀癌與腺瘤鑒別診斷中的價值。

方 法

1. 研究對象

對2015年1月至2018年12月在江蘇省蘇北人民醫(yī)院接受診治且符合下列標(biāo)準(zhǔn)的患者進行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)手術(shù)病理證實；②術(shù)前均接受甲狀腺CT平掃；③術(shù)前未經(jīng)任何治療；④CT圖像質(zhì)量滿足診斷要求及校準(zhǔn)分析。共84例患者納入本研究，其中男性21例，女性13例；年齡36～68歲，平均年齡為（51±9）歲。腫瘤病變均為單發(fā)。同時調(diào)閱超聲和CT圖像診斷報告，評估影像醫(yī)師的診斷情況。

2.CT檢查方法

選用美國GE Lightspeed VCT 64 CT掃描儀行常規(guī)甲狀腺平掃。管電壓為120 kV，管電流為360 mA，層間距為5 mm，層厚為5 mm，螺距為0.984。進行甲狀腺CT平掃。

3. 圖像處理

通過甲狀腺CT掃描得到層厚為5 mm的原始CT圖像，由1名具有5年頸部疾病影像診斷工作經(jīng)驗的醫(yī)師在不知曉病理診斷的情況上使用ITK-SNAP軟件（Version3.8.0，www.itksnap.org）選取病灶最大的層面，沿著病灶的邊緣進行手動勾畫（圖1），ROI盡量避開正常組織及鈣化灶；再由另1名從事頸部疾病診斷10年以上的主任醫(yī)師確認(rèn)分割結(jié)果，將其以NiFTI格式文件導(dǎo)出并保存。

圖1 典型病例病灶邊緣的手動勾畫

4.數(shù)據(jù)預(yù)處理與特征提取

首先將患者的原始圖像及ROI分別導(dǎo)入A.K.軟件（Artificial Intelligent Kit，GE Health）進行圖像預(yù)處理，包括重采樣（resample）、降噪（denoising）和亮度標(biāo)準(zhǔn)化（intensity standarization）；隨后將預(yù)處理后的圖像重新導(dǎo)入A.K.軟件，軟件自動獲取包括直方圖特征（histogram features）、形態(tài)學(xué)特征（form factor features）、灰度共生矩陣特征（GLCM features）、基于灰度共生矩陣的Haralick特征、游程矩陣特征（RLM features）、灰度連通區(qū)域矩陣特征（GLSAZM features）等在內(nèi)的396個特征參數(shù)。

5.特征篩選與統(tǒng)計學(xué)方法

采用A.K.軟件，由其內(nèi)置的R語言算法自動完成特征篩選，經(jīng)單因素方差分析、Spearman相關(guān)分析和最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回歸模型（交叉驗證法）進行特征降維，選擇最有鑒別意義的特征。隨后運用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)檢驗，符合正態(tài)分布且總體方差齊的2組行單樣本t檢驗，不滿足正態(tài)分布或方差齊的2組行秩和檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。隨后選取特征參數(shù)，分別構(gòu)建隨機森林（random forest，RF）、邏輯回歸（logistic regression，LR）和支持向量機（support vector machine，SVM）模型進行分類訓(xùn)練測試，采用十折交叉驗證方法結(jié)合受試者操作特征（ROC）法對上述模型的性能進行驗證，計算得出ROC曲線下面積、準(zhǔn)確度（accuracy）、靈敏度（sensitivity）、特異度（specificity）。

結(jié) 果

1.超聲和CT平掃診斷甲狀腺乳頭狀癌和腺瘤情況

回顧性調(diào)閱84例患者（甲狀腺乳頭狀癌39例，腺瘤45例）的超聲和CT圖像診斷報告，超聲和CT明確診斷的分別為47例和15例，得出超聲和CT平掃診斷甲狀腺乳頭狀癌和腺瘤的靈敏度分別為0.56和0.18。

2. 特征參數(shù)分析

采用A.K.軟件內(nèi)置的R語言算法對396個特征參數(shù)進行篩選后得出3個特征參數(shù)，即Short Run Emphasis_angle0_offset1、Short Run High Grey Level Emphasis_AllDirection_offset1和Grey Level Nonuniformity_AllDirection_offset1，并且它們都屬于游程矩陣參數(shù)。隨后運用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件對3個參數(shù)進行統(tǒng)計學(xué)檢驗，結(jié)果表明，3個特征參數(shù)在在甲狀腺乳頭狀癌和甲狀腺腺瘤之間的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

表1 甲狀腺乳頭狀癌和甲狀腺腺瘤患者CT平掃顯著特征統(tǒng)計結(jié)果±s

表1 甲狀腺乳頭狀癌和甲狀腺腺瘤患者CT平掃顯著特征統(tǒng)計結(jié)果±s

SRE：Short Run Emphasis_angle0_offset1 SRHGKE：Short Run High Grey Level Emphasis_AllDirection_offset1 GLN：Grey Level Nonuniformity_All Direction_offset1。

分類甲狀腺乳頭狀癌甲狀腺腺瘤P值例數(shù)39 45＜0.05 SRE（×10-2）79.82±86.45－36.39±102.08＜0.05 SRHGLE（×10-2）78.27±92.91－16.05±86.67＜0.05 GLN（×10-2）－55.59±58.33 87.02±165.43＜0.05

以上述3個參數(shù)作為影像組學(xué)特征，分別構(gòu)建RF、LR和SVM機器學(xué)習(xí)模型進行分類訓(xùn)練，采用十折交叉驗證，計算得出ROC曲線下面積（AUC）分別為0.77、0.74和0.72（圖2），最佳點的準(zhǔn)確度分別為0.82、0.76和0.75，靈敏度分別為0.75、0.70和0.60（均高于單獨應(yīng)用超聲或CT平掃對甲狀腺乳頭狀癌和腺瘤進行診斷的靈敏度），特異度分別為0.70、0.65和0.69。，結(jié)果表明，影像組學(xué)聯(lián)合機器學(xué)習(xí)能夠區(qū)分甲狀腺乳頭狀癌和腺瘤。

討 論

1.CT影像組學(xué)聯(lián)合機器學(xué)習(xí)在甲狀腺腫瘤鑒別診斷中的價值

甲狀腺乳頭狀癌和甲狀腺腺瘤是臨床上常見的甲狀腺腫瘤，目前對兩者的鑒別主要以常規(guī)超聲、CT、MRI掃描等檢查方法為主，這些方法在二者的鑒別診斷中均存在一定的局限性或弊端。超聲診斷的可靠性取決于圖像質(zhì)量及操作者的臨床經(jīng)驗等因素，而且對甲狀腺腫瘤的評判也缺乏標(biāo)準(zhǔn)化及規(guī)范化，從而影響了超聲的術(shù)前診斷符合率，而MRI掃描時間長，費用較高，并且存在一定禁忌證。而有研究［4］顯示，CT是診斷甲狀腺疾病重要的影像學(xué)手段之一，具有很高的密度分辨力，尤其是多層螺旋CT技術(shù)的應(yīng)用，有效提高了其空間分辨率，使其圖像更清晰，有利于提供更準(zhǔn)確的診斷依據(jù)，故本研究探討了CT影像組學(xué)結(jié)合機器學(xué)習(xí)在甲狀腺乳頭狀癌和甲狀腺腺瘤鑒別診斷中的價值。

影像組學(xué)作為新興的檢查手段，具有無創(chuàng)、方便等優(yōu)點，能夠?qū)⑨t(yī)學(xué)圖像改變?yōu)榭墒褂玫母呔S數(shù)據(jù)，從而客觀定量地描述腫瘤表型、區(qū)分良惡性腫瘤和預(yù)測治療，使醫(yī)學(xué)圖像可以指導(dǎo)個性化治療［5-7］。影像組學(xué)是將視覺影像信息通過分割、特征提取、模型建立等轉(zhuǎn)為更深層次的特征進行量化，從而進行挖掘、預(yù)測來輔助醫(yī)師進行臨床診療工作［8］。目前，臨床影像組學(xué)實施流程主要為數(shù)據(jù)收集、ROI分割、特征提取、特征降維及模型建立［9］。頭頸癌的組織學(xué)類型等與特征紋理聚類相關(guān)，這一點Parmar等［10］進行了證明。Coroller等［11］評價放射組學(xué)預(yù)測肺腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中35個組學(xué)特征可以預(yù)測遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而12個特征預(yù)測生存期。有研究表明超聲結(jié)合影像組學(xué)對PTC和TA的鑒別具有一定價值，Abbasian等［12］應(yīng)用超聲CAD輔助技術(shù)來進行紋理分析，結(jié)果表明紋理分析對甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)鑒別具有較高的準(zhǔn)確性和應(yīng)用價值。張衡等［13］證實了T2WI圖像紋理特征有助于鑒別診斷甲狀腺腺瘤和甲狀腺乳頭狀癌。但目前影像組學(xué)對甲狀腺腫瘤的分析研究尚處于初步探索階段，且基于CT平掃影像組學(xué)對甲狀腺乳頭狀癌和甲狀腺腺瘤的鑒別尚未見報道。

本文研究了CT影像組學(xué)聯(lián)合機器學(xué)習(xí)對甲狀腺乳頭狀癌與腺瘤鑒別診斷中的價值，首先分析了396個特征參數(shù)，并進行了特征選擇。在數(shù)據(jù)挖掘中，特征選擇是一種非常有用的策略。它可以簡化模型，避免維數(shù)的困擾，減少過擬合。經(jīng)過單因素方差分析、Spearman相關(guān)分析和LASSO回歸，最終得出了3個最具特征的參數(shù)，即Short Run Emphasis_angle0_offset1、Short Run High Grey Level Emphasis_AllDirection_offset1和Grey Level Non-uniformity_AllDirection_offset1，以上均屬于游程矩陣參數(shù)［14］，其中前兩者屬于短游程。圖像紋理的復(fù)雜性決定了短游程數(shù)值的大小，紋理越復(fù)雜，數(shù)值越大［15］。本研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺乳頭狀癌的2個短游程值明顯高于甲狀腺腺瘤，表明腺瘤較乳頭狀癌紋理更均勻、規(guī)則。這種差異可能是由于這2種病變病理特征存在差異，因為乳頭狀癌病灶內(nèi)存在砂粒體、灶性鱗狀上皮化生，腫瘤間質(zhì)內(nèi)的淋巴細(xì)胞浸潤和腫瘤細(xì)胞細(xì)胞核的異常。灰度不均勻度（grey level No-nuniformity_AllDirection_offset1）表示圖像中某種灰度出現(xiàn)的頻率，如果圖像中某種灰度出現(xiàn)較多，即灰度較均勻，則該值越大，因此結(jié)果表明甲狀腺腺瘤組較乳頭狀癌組灰度更均勻。

隨后分別采用RF、LR和SVM算法構(gòu)建機器學(xué)習(xí)模型進行分類訓(xùn)練，結(jié)果表明3種模型均可用于鑒別甲狀腺乳頭狀癌和腺瘤，且3種模型的靈敏度均高于單獨應(yīng)用超聲或CT平掃對甲狀腺乳頭狀癌和腺瘤診斷的靈敏度。王洪序［16］等采用MRI對甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)進行鑒別，得出MRI在鑒別甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)中的靈敏度為0.69，低于本文中RF和LR模型的靈敏度。其中RF模型的AUC、準(zhǔn)確度、靈敏度及特異度數(shù)值均高于其他2種模型，因此RF模型相較其他模型有更為優(yōu)秀的鑒別能力。李智慧等［17］也證實RF模型相較其他模型有更為優(yōu)秀的直腸良惡性鑒別能力。

RF模型較其余模型有下列優(yōu)點：首先，森林里的每棵基決策樹都是隨機的；其次，每棵樹之間擁有高度不相關(guān)性。因此理論上講，組成RF的樹越多，越不容易發(fā)生過擬合。對特征維度高、樣本量小的數(shù)據(jù)可以運用RF進行分析，且有文獻表明RF對異常值也具有魯棒性［18］。此外，RF對變量具有重要的衡量作用。基于影像組學(xué)技術(shù)，不僅規(guī)避了觀察者本身對于影像特征解讀的主觀偏向，還能深度挖掘并整合CT圖像中大量的肉眼無法識別和區(qū)分的數(shù)字化信息，從而提高對甲狀腺腫瘤的術(shù)前診斷效能。

圖2 針對3個影像組學(xué)特征參數(shù)構(gòu)建的不同機器學(xué)習(xí)模型的ROC曲線

2. 本研究的局限性

首先，本研究為回顧性分析且樣本量較小，僅對乳頭狀癌和腺瘤這2種病理類型的甲狀腺腫瘤的影像組學(xué)特征進行了比較，而臨床上甲狀腺腫瘤的病理類型很多，缺乏普遍適用性。下一步，筆者將擴大研究樣本量，同時納入更多不同病理類型的甲狀腺腫瘤，以期提高研究的臨床實用價值。其次，本研究沒有對基于超聲及MRI圖像進行影像組學(xué)的分析，后期筆者將納入兩者再作進一步的研究。最后，影像組學(xué)為腫瘤的術(shù)前病理分類提供了較好的應(yīng)用結(jié)果，但其醫(yī)學(xué)解釋還有待進一步探討。

綜上，基于CT平掃的影像組學(xué)聯(lián)合機器學(xué)習(xí)可以鑒別甲狀腺乳頭狀癌與腺瘤，具有一定的臨床價值。