影像組學模型對自發性腦出血早期血腫擴大的預測及與常規影像征象的比較

李青潤 韓 雷 陳紅日 常璐璠 葉 靖 張洪英

自發性腦出血占所有腦卒中的10%～30%，是一種高致殘性、高致死性疾病，發病后1個月內死亡率約為30%～50%，近半數患者在發病后2天內死亡［1］。血腫擴大在腦出血患者中高達30%，是患者預后不良和死亡風險增加的獨立預測因素［2］。準確識別早期血腫擴張對于指導臨床決策及評估患者預后具有重要意義。

既往研究［3-5］證實，CT圖像血腫混合征、漩渦征、島征以及CT血管成像（computed tomography angiography，CTA）點征等影像學征象與腦出血早期血腫擴大有關，尤其是CTA點征目前在臨床應用中被作為血腫擴大的影像學基準。然而CTA檢查由于其復雜性及存在對比劑過敏等風險，并不是急診檢查的首選項。CT常規影像征象作為定性特征，部分定義有重疊、標準欠規范，易受觀察者主觀影響。

Lambin等［6］于2012年首先提出的影像組學概念，已廣泛應用于腫瘤研究［7-8］，但很少用于出血性疾病。本研究的目的是探討基于CT平掃圖像的影像組學模型在預測自發性腦出血患者早期血腫擴大時的價值，并與常規影像征象的預測效能進行對比。

方 法

1. 研究對象

回顧性分析2015年6月至2019年2月在蘇北人民醫院就診的急性自發性腦出血患者CT影像資料。納入標準：①發病6 h內行首次頭顱CT檢查，并于24 h內行頭顱CT復查；②年齡≥18歲；③出血部位位于幕上。排除標準：①創傷性腦損傷；②繼發性腦出血，如動脈瘤、動靜脈畸形、腫瘤卒中、腦梗死出血轉換等；③原發性腦室內出血；④24 h復查CT前行外科手術干預；④圖像質量不佳。經以上標準篩選后，共納入209例患者。

本研究經蘇北人民醫院倫理委員會審核通過。

2. 圖像采集

首次CT檢查及CT復查均在GE 128層螺旋CT Optima CT660（GE公司，美國）進行，矩陣512×512，層厚5 mm、層間距5 mm，并將所有掃描圖像傳輸至后處理工作站ADW4.6（GE公司，美國）。

3.影像資料分析

使用ADW4.6工作站中的Volume Viewer 9.6.25b軟件，分別在首次CT及復查CT圖像上分割血腫區域并計算體積。血腫擴大定義為復查CT血腫體積對比首次CT血腫體積增加＞6 ml或＞33%［2］。分析首次CT圖像，記錄血腫形狀（規則/不規則）、島征（有/無）、漩渦征（有/無）、混合征（有/無）、黑洞征（有/無），并建立多變量二元邏輯回歸分析模型。以上工作由2名放射科住院醫師（分別有2年、4年神經影像診斷經驗）完成，最終由1名神經影像學主任醫師（有25年神經影像診斷經驗）最終確認，且均為盲法評定。

4.影像組學方法

4.1 圖像分割

將納入患者首次CT圖像以DICOM格式導入Darwin智能科研平臺（北京醫準公司，中國），采用人工分割，2名放射科醫師沿血腫邊界逐層手工勾畫出三維感興趣區（region of interest，ROI）。

4.2 特征提取

利用Darwin平臺從每個ROI中提取一階特征、形狀特征（3D）、灰度共生矩陣（gray level cooccurrence matrix，GLCM）、灰度游程矩陣特征（gray level run length matrix，GLRLM）、灰度區域大小矩陣（gray level size zone matrix，GLSZM）、鄰域灰度差分矩陣（neighbouring gray tone difference matrix，NGTDM）和灰度依賴矩陣（gray level dependence matrix，GLDM）共7類特征。在提取特征之前，對圖像分別進行多種濾波處理，包含平方、平方根、對數、指數、梯度、小波變換操作等，并采用標準化方法對特征進行預處理（使之均值為0，方差為1）。

4.3 特征篩選及模型構建

按照訓練集與測試集4∶1的比例，將209例患者分為訓練集（167例）和測試集（42例）。采用最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）進行特征參數選擇（圖1），篩選出與血腫擴張最相關的特征參數。利用篩選出來的特征，分別結合支持向量機（support vector machine，SVM）、邏 輯 回 歸（logistic regression，LR）分類器進行預測模型訓練，并由獨立的測試集對所構建的模型進行驗證。

圖1 LASSO最優特征數優化過程

5. 統計學分析

所有統計分析均由SPSS軟件（版本25.0）完成。連續變量用均數±標準差（±s）表示，分類變量用例數（百分率）［n（%）］表示。連續變量2組間差異檢驗采用獨立樣本t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗，分類變量2組間差異檢驗采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。應用受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析，評估預測模型性能。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.患者基本資料比較

根據復查CT結果，將患者分為血腫擴大組（71例）和血腫未擴大組（138例）。血腫擴大組入院收縮壓為（168.2±19.8）mmHg，高于未擴大組的（164.6±14.1）mmHg，差異有統計學意 義（P=0.014）；男/女性別比、年齡、入院舒張壓在2組間差異均無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

表1 血腫擴大組與未擴大組臨床資料比較

2.常規影像學征象比較

單變量分析時，訓練集和測試集中的初始血腫體積、血腫形狀、漩渦征、混合征和島征在血腫擴大組與未擴大組之間比較，差異有統計學意義（均P＜0.05），提示這些征象均與血腫擴大有關。黑洞征在訓練集中，其在血腫擴大組與未擴大組之間差異有統計學意義（P=0.005），而在測試集中，其在2組間差異無統計學意義（P=1.000）。詳見表2。

納入訓練集和測試集中在血腫擴大與未擴大組之間均有統計學差異的變量（初始血腫體積、血腫形狀、漩渦征、混合征和島征），構建多變量二元邏輯回歸分析模型，進行ROC曲線分析。結果顯示：訓練集ROC曲線下面積（AUC）、靈敏度、特異度、準確度分別為0.744、0.614、0.791、0.737；測試集AUC、靈敏度、特異度、準確度分別為0.852、0.714、0.893、0.810（圖2）。

表2 血腫擴大組與未擴大組常規影像征象比較

圖2 訓練集（A）和測試集（B）中影像組學SVM模型、LR模型與常規影像征象模型ROC曲線比較

3.影像組學預測模型的構建與評估

圖像預處理后的特征提取數總共達到1 223個，采用LASSO回歸模型最終篩選出16個特征，其最優懲罰系數α=-0.945（圖1），其中一階特征類7個（中位數、均值、均方根、峰度、小波變換圖像第10百分位數、原始圖像第10百分位數、一致性），灰度連通區域矩陣類4個（指數變換圖像大面積低灰度優勢、低灰度區域優勢、灰度非一致性、小波變換圖像大面積低灰度優勢），灰度游程矩陣類2個（長游程優勢、游程方差）、灰度相關矩陣類2個（相依熵、小相關性高灰度優勢），灰度共生矩陣類1個（相關性信息度量2）。

分別結合SVM、LR分類器對以上16個特征參數構建預測模型，進行ROC曲線分析，發現兩者在訓練集和測試集均有很好的效果（圖2）。SVM模型中訓練集AUC、靈敏度、特異度、準確度分別為0.933、0.891、0.860、0.880，測試集AUC、靈敏度、特異度、準確度分別為0.918、0.893、0.857、0.881；LR模型中訓練集AUC、靈敏度、特異度、準確度分別為0.939、0.882、0.895、0.886，測試集AUC、靈敏度、特異度、準確度分別為0.900、0.893、0.857、0.881。除測試集中常規征象模型特異度稍高于影像組學SVM模型和LR模型外，訓練集和測試集中影像組學SVM模型及LR模型AUC、靈敏度、準確度均優于常規征象模型（圖2）。

討 論

早期血腫擴大是一個動態過程，通常發生在自發性腦出血癥狀出現后24 h內。明確血腫擴張的影像學預測因素對于患者選擇合適的治療方案是非常重要的。在本回顧性研究中，我們基于CT平掃圖像的影像組學特征構建了2個穩定的血腫擴大預測模型，同時比較了基于常規影像征象的多變量邏輯回歸模型。本研究提供了一種客觀、便捷的方法來預測急性自發性腦出血患者早期血腫擴大的風險。

本研究中的幾個常規影像表現征象與以往研究［3-4，9-12］結果基本一致，可初步對血腫擴大的發生進行預測；同時，我們還建立了多變量邏輯回歸分析模型。在常規影像學表現征象中，較大的初始血腫體積，可能是由于血腫牽拉周圍腦組織，導致周圍微小血管破裂，進一步誘發活動性出血引起［12］；血腫形狀不規則更可能出現在有多灶出血點的血腫中［13］，島征則代表了形狀極端不規則的特例［4］；而血腫密度不均勻，出現漩渦征、混合征、黑洞征等低密度征象是因為血腫中未凝結血液與腦實質相比呈等或低密度，可能反映了不同時間活動性腦出血的存在或者提示有多發出血灶［13］。盡管這些影像學表現較CTA點征相對簡便，但均是建立在定性或半定量評分系統基礎上的，易受工作經驗等主觀影響，且靈感度普遍較低，其預測結果的準確性及穩定性亦不太理想。因此，本研究進一步挖掘病灶的內在影像組學特征，并通過機器學習的方法處理大量影像組學特征信息，以期實現準確分析和預測自發性腦出血患者的早期血腫擴大。

Barras等［14］證明了定量CT密度測定在預測血腫擴大的價值，但未利用機器學習構建預測模型。隨著紋理分析、影像組學模型在腫瘤等疾病的應用，Shen等［15］將紋理分析首先應用于對血腫擴大的預測，認為方差、均勻度等紋理參數可以獨立預測血腫擴大。在本研究中，我們在提取特征前對圖像進行多種濾波處理，這種處理手段和特征組合的方式大大豐富了特征個數，從不同級別（一階、二階及高階）量化血腫擴大組和未擴大組圖像中血腫的灰度差異，可以發現血腫擴大患者組因存在活動性出血而導致的密度更不均勻、異質性更高。使用LASSO回歸模型篩選出2組間差異最顯著的16個特征，建立的SVM模型及LR模型的AUC均在0.900以上，靈敏度也都在0.882以上，說明影像組學的機器學習模型有優良的預測價值。

同時，本研究將影像組學預測模型與常規影像征象邏輯回歸分析模型進行比較，得出影像組學模型具有更好的預測性能，尤其靈敏度明顯高于常規影像征象模型，更有利于準確預測有血腫擴張高風險的患者，以提示臨床及早進行干預。并且，由于影像組學特征參數提取為定量分析，受主觀因素影響小，可以看到影像組學SVM模型和LR模型在訓練集和測試集中的結果相仿，且表現均比常規影像征象模型更穩定。

本研究的局限性：①僅圍繞影像資料進行，未將血壓、口服抗凝藥等相關臨床因素納入探討，有待在以后的研究中結合其他臨床資料加以探討。②未考慮患者間不同治療方式對血腫擴大可能造成的影響。③盡管我們盡力將手工分割ROI的影響降到最低，但如果能引入計算機自動分割可能更精確。④本研究為單中心研究，樣本量較小，需要多中心、大樣本研究進一步驗證。

結 論

在本研究中，我們證實了影像組學模型在血腫擴張預測中的應用價值，同時對比常規影像征象分析，發現影像組學預測模型效能明顯優于常規征象。在今后的臨床工作中，影像組學模型將會更好地應用到血腫擴大的預測中，從而有利于對高風險患者采取更合適的治療方式，并改善其預后。