年齡和OCT特征與抗VEGF治療視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞性黃斑水腫效果的相關性

鄧玉夢，宋艷萍，黃 珍，葉 婭，閆 明，黃曉莉

0引言

視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(CRVO)是常見的導致視力喪失的視網(wǎng)膜血管性疾病之一，發(fā)病率約為0.08%[1]。發(fā)病年齡一般超過40歲，多在60歲以上[2]，10%～15%的CRVO患者發(fā)病年齡<40歲[3-4]。其發(fā)病原因復雜，老年CRVO患者常與系統(tǒng)性血管疾病(如高血壓、糖尿病、高脂血癥)有關，年輕患者多存在非傳統(tǒng)性危險因素[5]。老年患者與中青年患者雖然在病因、臨床特點和治療預后方面有所不同，但目前在治療方面均將抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)治療作為一線療法[2]。

光學相干斷層掃描(OCT)是視網(wǎng)膜靜脈阻塞(RVO)診療中最常用的眼底成像方式，其相關指標可以評估疾病的嚴重程度及治療預后[2]。其中，強反射點(HRD)近年來被多數(shù)學者認為是炎性環(huán)境下激活的小膠質(zhì)細胞，其數(shù)量和位置與RVO患者基線視力及抗VEGF治療效果相關[6-7]。中青年CRVO患者發(fā)病多認為由炎癥因素參與導致[8]。對此已有一些臨床研究報告，但對年齡和其他因素或檢測指標的相關性分析尚不夠深入，尤其是OCT影像上的HRD數(shù)量等指標在中青年與老年患者中是否存在差異尚未見報道。本研究將OCT影像中的HRD作為觀察指標之一，分析兩個年齡段CRVO患者抗VEGF的治療效果及其與OCT影像特征的相關性。

1對象和方法

1.1對象采取回顧性病例對照研究方法。收集2017-07/2019-07在中國人民解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院確診的CRVO患者47例47眼，均為單眼患病。按發(fā)病年齡分組，老年組(年齡>50歲)患者27例，年齡51～79歲，中青年組(年齡≤50歲)患者20例，年齡19～50歲。納入標準：(1)初次發(fā)病，經(jīng)裂隙燈顯微鏡、熒光素眼底血管造影(FFA)、OCT檢查確診為CRVO，病程≤3mo；(2)未行玻璃體腔注射抗VEGF藥物或視網(wǎng)膜激光光凝治療；(3)中央視網(wǎng)膜厚度(CRT)>250μm；(4)視力(LogMAR)≤1.6；(5)無其他原因引起的黃斑水腫；(6)隨訪時間≥12mo。排除標準：(1)合并年齡相關性黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、葡萄膜炎、屈光間質(zhì)嚴重混濁者；(2)既往有玻璃體視網(wǎng)膜手術病史；(3)隨訪資料不全者。本研究遵循《赫爾辛基宣言》原則，并已通過倫理審查。所有患者均對治療方案知情同意。

1.2方法

1.2.1病史采集及眼部常規(guī)檢查收集患者的基本信息，包括性別、年齡、病程、伴隨疾病(高血壓、糖尿病、高脂血癥、青光眼)、患眼眼別、就診時視力(采用國際標準視力表檢查，結果換算為LogMAR視力進行統(tǒng)計分析)、眼壓等。

1.2.2 OCT檢查所有患者治療前后均接受黃斑區(qū)OCT(Topcon 3D OCT-2000)檢查，掃描模式512×128，掃描范圍6mm×6mm。以黃斑中心凹為中心進行30°環(huán)掃，共12幅，掃描方向由鼻側向顳側進行。使用設備的眼球跟蹤系統(tǒng)，確保掃描過程始終保持正確的位置。觀察指標包括平均視網(wǎng)膜厚度(ART)、CRT、外界膜(ELM)和橢圓體帶(EZ)破壞程度、HRD數(shù)量。(1)ART：以黃斑中心凹為中心，直徑6mm范圍視網(wǎng)膜厚度的平均值。(2)CRT：黃斑中心凹1mm范圍內(nèi)的視網(wǎng)膜厚度。(3)HRD：孤立的、邊界清晰、信號強度等于或高于視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)層的小顆粒。計數(shù)時排除直徑大于40μm或在OCT上出現(xiàn)的其他高反射信號遮蔽(如出血點)及與眼底彩照有對應的高反射點(如脂質(zhì)滲出)。當出血遮蔽視網(wǎng)膜各層次信號的面積超過掃描面積的1/2時，排除此病例；若遮蔽面積小于1/2時，方法同前繼續(xù)計數(shù)HRD。每位患者選擇HRD數(shù)量最多的B掃描層面計數(shù)，隨訪OCT時使用相同的掃描層面[9]。每個B掃描的HRD數(shù)量均由兩名有經(jīng)驗的眼科醫(yī)生計數(shù)，當結果有異議時，由第三位醫(yī)生(主任醫(yī)師)計數(shù)評定。(4)ELM及EZ完整性：在選取的B掃描層面評估ELM及EZ完整性,評估方法參考文獻[10]，將黃斑中心凹1mm范圍內(nèi)的ELM高反射條帶根據(jù)連續(xù)性分為3個等級，完全連續(xù)為完整ELM(+)，連續(xù)性中斷為ELM(±)，完全不可見為ELM(-)。EZ評估方法與ELM一致。

1.2.3玻璃體腔抗VEGF藥物注射術前均行眼部相關檢查，排除手術禁忌證。術前1h予以復方托吡卡胺滴眼液滴眼3次，玻璃體腔注射均在無菌層流手術室按常規(guī)操作進行。以1mL注射器抽取10mg/mL的抗VEGF藥物0.05mL(康柏西普/雷珠單抗0.5mg)，于顳下或鼻下方距角鞏膜緣3.5～4.0mm處垂直于鞏膜面穿刺注射。注射完畢后，給予妥布霉素地塞米松眼膏涂眼后覆蓋。注射前及注射后30min監(jiān)測患眼眼壓。

1.2.4隨訪觀察指標兩組患者均連續(xù)3mo每月進行玻璃體腔注射抗VEGF藥物1次，之后每月隨訪，按需給藥，必要時行眼底激光治療。再次注藥標準為CRT>300μm、出現(xiàn)新的或持續(xù)的視網(wǎng)膜囊樣水腫、視力下降>0.2LogMAR[11]。隨訪時間≥12mo，隨訪時進行視力、眼壓、裂隙燈顯微鏡、OCT檢查，檢查設備均與治療前測定時采用的設備相同。對比分析基線、抗VEGF治療第3、6、12mo就診數(shù)據(jù)，記錄第12mo隨訪時玻璃體腔注射抗VEGF藥物次數(shù)及ELM與EZ轉(zhuǎn)歸情況，ELM與EZ轉(zhuǎn)歸定義為其完整性好轉(zhuǎn)至上一等級。末次隨訪時的視力與基線視力相比，視力提高≥1行為視力提高，視力下降≥1行為視力下降，視力變化<1行則認為視力穩(wěn)定。

2結果

2.1兩組患者基線資料比較兩組患者基線資料比較，老年組患者年齡和女性患病率均高于中青年組(P<0.05)，中青年組基線BCVA優(yōu)于老年組(P<0.05)，但兩組患者患眼眼別、病程、眼壓及高血壓、糖尿病、高脂血癥、青光眼患病率均無差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2兩組患者治療前后OCT觀察指標比較兩組患者治療前后OCT各觀察指標比較，基線ART、CRT均無差異(t=1.93、0.27，P=0.06、0.789)，但老年組患者基線HRD低于中青年組(t=-2.295，P=0.026)。治療后，兩組患者ART、CRT均較治療前明顯下降，中青年組患者ART、CRT在治療后第6mo有小幅度升高，但兩組患者ART、CRT變化無差異且變化幅度不受時間影響，見表2、3，圖1A、1B。治療后，兩組患者HRD數(shù)量均較治療前明顯下降，中青年組患者HRD數(shù)量在治療后第6mo時有小幅度升高，兩組患者HRD數(shù)量下降幅度受時間影響且中青年組下降幅度較老年組大，見表4，圖1C。

圖1 兩組患者治療前后OCT觀察指標和BCVA趨勢圖 A：ART；B：CRT；C：HRD數(shù)量；D：BCVA。

表2 兩組患者治療前后ART比較

表3 兩組患者治療前后CRT比較

表4 兩組患者治療前后HRD數(shù)量比較 個)

2.3治療前后兩組患者BCVA比較兩組患者治療前后BCVA比較，中青年組患者基線BCVA優(yōu)于老年組(t=2.589，P=0.013)。治療后，兩組患者BCVA均較治療前改善，見表5，圖1D。

表5 兩組患者治療前后BCVA比較

2.4兩組患者玻璃體腔注藥次數(shù)及療效比較治療后第12mo隨訪時，老年組患者行玻璃體腔注射抗VEGF藥物的次數(shù)高于中青年組(8.4±2.1次vs7.3±1.7次，t=2.039，P=0.047)；老年組患者ELM、EZ轉(zhuǎn)歸率分別為48%(13/27)、56%(15/27)，中青年組患者ELM、EZ轉(zhuǎn)歸率分別為30%(6/20)、30%(6/20)，兩組患者ELM、EZ轉(zhuǎn)歸率均無差異(χ2=1.571、3.036，P=0.210、0.081)，見圖2。兩組患者BCVA提高33眼，其中老年組22眼，中青年組11眼；下降7眼，其中老年組4眼，中青年組3眼；穩(wěn)定7眼，其中老年組1眼，中青年組6眼。

圖2 抗VEGF治療后OCT檢查情況 患者，男，53歲，病程3mo，抗VEGF治療第6mo復診，視力0.4LogMAR、CRT 847μm、ART 437μm、HRD 46個、ELM(±)、EZ(±)；第12mo復診，視力0.5LogMAR、CRT 371μm、ART 348μm、HRD 29個、ELM(±)、EZ(±)，抗VEGF治療10次。A：抗VEGF治療第6mo眼底彩照；B：抗VEGF治療第6mo視網(wǎng)膜B掃描圖；C：抗VEGF治療第12mo視網(wǎng)膜B掃描圖。黃箭頭所示為硬性滲出物；紅箭頭所示為HRD。

2.5兩組患者視力預后的相關因素分析相關性分析結果顯示，治療后第12mo隨訪時，老年組患者BCVA與發(fā)病年齡、HRD、ELM及EZ均具有相關性(r=0.361、-0.438、0.643、0.592，P=0.017、0.025、0.001、0.003)；中青年組患者BCVA與發(fā)病年齡、ART、HRD、ELM及EZ均具有相關性(r=0.548、0.467、0.483、0.699、0.737，P=0.012、0.038、0.031、0.002、0.001)，見表6。

表6 相關性分析結果

3討論

RVO最重要的危險因素是高齡和全身血管性疾病，年齡是視力預后的獨立危險因素[12]。年齡增加與動脈粥樣硬化引起的動脈疾病有關，降低了CRVO患者獲得良好視力的可能性[13]。本研究中，無論是老年組還是中青年組CRVO患者，年齡越大視力預后越差，進一步驗證了年齡對于疾病預后的影響。此外，性別是RVO發(fā)生發(fā)展的另一個危險因素，Nalcaci等[14]認為RVO與其他血管性疾病一樣，男性患者更容易受到影響，Anand等[15]研究發(fā)現(xiàn)男性首次出現(xiàn)動脈硬化性疾病的年齡比女性小10歲。分析是由于血管功能存在激素依賴性的性別差異，雌激素通過快速增加一氧化氮的產(chǎn)生和誘導血管舒張起到保護血管的作用[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，中青年組男性患病率更高，分析是由于中青年女性未絕經(jīng)，雌激素水平較高，保護了視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮和張力，從而降低了CRVO發(fā)病率。

本研究中，中青年組基線視力明顯優(yōu)于老年組，抗VEGF治療次數(shù)少，與Rothman等[5]研究結果一致，該研究認為，年輕人抗VEGF治療次數(shù)少，可能因為年輕人有更強的側枝循環(huán)，對治療有更好的反應。Eah等[17]和Sophie等[13]認為年輕患者臨床病情較輕，良好的初始視力反映疾病嚴重程度輕，從而降低了光感受器或其他視網(wǎng)膜細胞不可逆損傷的可能性。彭紅等[18]也發(fā)現(xiàn)青年患者治療效果更好，原因是其早期未發(fā)生明顯的炎性改變，通過及時治療，視網(wǎng)膜功能得以較快恢復，但該研究并未進一步探究炎癥因素在不同年齡組的差異。本研究分析視力預后的相關因素發(fā)現(xiàn)，中青年組患者ART越高視力越差。與ART指標相比，CRT為視網(wǎng)膜中心凹1mm范圍內(nèi)的視網(wǎng)膜厚度，與視功能關系更緊密。SCORE研究發(fā)現(xiàn)CRT與BCVA具有相關性[19]，臨床上也常將CRT用于評估疾病活動、進展以及治療反應[2]，但本研究并未發(fā)現(xiàn)BCVA與CRT的相關性，而與ELM、EZ的破壞程度具有相關性。Simader等[20]認為CRT和BCVA的相關性在較長的隨訪期間不太明顯，特別是在視網(wǎng)膜結構受到不可逆損害之后。推測CRT只是影響視力的因素之一，不能代表視網(wǎng)膜的完整性，即使CRT降至正常，如果視網(wǎng)膜的完整性受到干擾，視力可能也很差。ELM作為視網(wǎng)膜內(nèi)屏障，由Müller細胞和感光細胞外節(jié)段緊密連接。ELM破壞后引起脂質(zhì)和蛋白質(zhì)向外層視網(wǎng)膜滲出，導致視網(wǎng)膜腫脹[10]，進而損傷光感受器到雙極細胞的視覺信號傳導、降低透射到光感受器的光強[21]。既往研究證明，ELM和EZ的完整性是視力的最佳預測因子[22]，其基線情況及治療后的完整程度均可以影響視力預后[23-25]。光感受器破壞后能否恢復尚未見報道，但是OCT上光感受器的高反射信號條帶連續(xù)性好轉(zhuǎn)。中心凹光感受器層的嚴重腫脹可導致光感受器細胞紊亂，使光感受條帶無法識別[26]，以及硬性滲出或出血在OCT上出現(xiàn)信號遮蔽均影響對ELM、EZ完整性的判斷。隨著病情穩(wěn)定，視網(wǎng)膜水腫消退，OCT上光感受器完整性恢復，視力改善。本研究結果顯示，不同年齡段CRVO患者，經(jīng)抗VEGF治療后光感受器在OCT上信號條帶均有一定比例的好轉(zhuǎn)，但并無統(tǒng)計學差異。

VEGF因子通過與其受體結合，促進炎癥反應及破壞血-視網(wǎng)膜屏障，增加血管通透性[27]，進而引起黃斑水腫。本研究中兩組患者經(jīng)抗VEGF治療后，視力改善，ART、CRT降低。說明抗VEGF藥物可有效改善視力，減少黃斑水腫，與王敏等[28]研究結論一致。本研究發(fā)現(xiàn)，老年組患者連續(xù)3mo病情穩(wěn)定,中青年組在治療后第6mo雖然視功能穩(wěn)定，但是形態(tài)學結果變差，可能因為炎性細胞因子的表達隨時間的推移而增加，導致炎癥加重或出現(xiàn)耐藥[27]。HRD被認為是炎性環(huán)境下激活的小膠質(zhì)細胞，本研究中青年組患者數(shù)量較多，通過抗VEGF治療可以有效減少，下降幅度大于老年組患者。Battaglia Parodi等[29]研究發(fā)現(xiàn)地塞米松植入劑可顯著改善50歲以下CRVO患者視功能，進一步證實青年CRVO發(fā)病與炎性因素或相關炎性疾病因素有關[30]。本研究將CRVO患者按年齡分組，分析不同年齡組患者經(jīng)抗VEGF治療后的視力預后與HRD的相關性，結果顯示，中青年組患者HRD數(shù)量越多，視力預后越差，與既往結果一致[7，31]；相反老年組患者HRD數(shù)量越多，視力預后越好，主要考慮因為入組患者少，可能出現(xiàn)統(tǒng)計誤差，但是老年組經(jīng)治療HRD變化幅度小，說明視網(wǎng)膜的炎性因素作用小。

本研究為非前瞻性研究設計，納入的研究對象之間可能存在明顯的個體差異。兩組患者除發(fā)病年齡外，性別構成也有統(tǒng)計學差異，兩組間基線資料并不完全匹配，性別差異可能在較大程度上影響基礎疾病的比較結果，但是對基線視力及OCT指標的影響程度尚需進一步研究。RVO的缺血程度影響疾病的轉(zhuǎn)歸，本研究未針對入組患者進行缺血情況分析，可能會影響兩組治療效果的比較。雖然通過觀察HRD數(shù)量變化間接分析炎性因素的方法簡單、無創(chuàng)，但沒有抽取患者玻璃體液進一步驗證。盡管本研究具有上述不足之處，但研究結果證實抗VEGF藥物治療CRVO有效，中青年患者CRVO受炎性因素影響較大，其治療預后比老年患者要好。