PPV聯合抗VEGF治療增殖性糖尿病性視網膜病變遠期療效的Meta分析

胡文強，紀曉萍，周雪濱，鄒 慧，高 陽，劉早霞

0引言

增殖性糖尿病性視網膜病變(PDR)主要表現為玻璃體出血、新生血管形成、纖維血管增殖和牽拉性視網膜脫離。如若不及時治療，可導致視力進一步下降甚至失明。平坦部玻璃體切除手術(PPV)是PDR患者的主要治療方法，包括清除玻璃體積血、去除纖維血管膜和解除玻璃體視網膜牽引。然而，PDR患者在PPV術中及術后可能會出現多種并發癥，如術中出血、醫源性視網膜裂孔、術后出血、視網膜脫離、新生血管性青光眼等，導致預后不理想。近年來，大量臨床研究證明PDR患者PPV術前給予抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物治療，可有效減少PDR患者手術時間，降低術中出血、醫源性視網膜裂孔等并發癥發生率，減少術中電凝使用頻率，降低術中對視網膜的損害；術后玻璃體出血的發生率也顯著降低[1-4]。然而，關于PPV術前行抗VEGF治療對PDR患者術后視網膜脫離發生率、黃斑中心凹厚度的研究并不多，很多只是小樣本隨機對照研究和回顧性研究，存在一定的局限性。Arevalo等[5]研究發現，PPV聯合抗VEGF治療PDR患者術后視網膜脫離的發生率比未行抗VEGF治療患者低，但無統計學差異(P=0.097)。然而，目前關于術前行抗VEGF藥物治療是否有助于降低PDR患者PPV術后視網膜脫離發生率尚無明確結論。本研究針對術前行抗VEGF治療對PDR患者PPV術后視網膜脫離發生率、黃斑中心凹厚度、最佳矯正視力(BCVA)等遠期療效展開分析。

1資料和方法

1.1資料

1.1.1檢索策略檢索PUBMED、EMBASE、Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)、Web of Science等數據庫建庫至2020-07-02已正式發表的關于比較PPV術前是否行抗VEGF藥物治療PDR預后效果的臨床隨機對照試驗(RCT)，采用主題詞與自由詞相結合的檢索方式，搜集檢索詞為“Proliferative diabetic retinopathy” OR “PDR”；“Vascular endothelial growth factors” OR “vascular endothelial growth factor” OR “anti-VEGF” OR “angiogenesis inhibitors” OR “VEGF” OR “VEGFs” OR “ranibizumab” OR “lucentis” OR “RhuFab V2” OR “bevacizumab” OR “avastin” OR “aflibercept “ OR “VEGF-Trap” OR “Conbercept”。

1.1.2納入標準(1)研究對象：確診的需要行PPV術治療的1型或2型糖尿病合并PDR患者；(2)治療方案：玻切組僅行PPV術，聯合組PPV術前7d內給予玻璃體腔內注射抗VEGF藥物治療；(3)主要評判指標：術后發生視網膜脫離情況、黃斑中心凹厚度、BCVA；(4)設計原則：遵循隨機對照原則。

1.1.3排除標準(1)納入患者合并新生血管性青光眼、黃斑裂孔等其他影響視力的疾病，既往有PPV術或玻璃體腔抗VEGF藥物治療史；(2)PPV術前玻璃體腔內注射抗VEGF藥物時間超過7d；(3)PPV術中需要聯合白內障手術等；(4)PPV術畢及術后行玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療。

1.2方法由2名研究者按照文獻納入和排除標準獨立完成文獻的篩查，詳細閱讀符合要求的文獻摘要、全文并再次篩選和核對，如果遇到分歧，討論解決或者由第三方獨立裁定，并最終確定納入研究的文獻。提取研究所需的相關數據，包括作者姓名、發表年限、樣本量、年齡、干預措施、結局指標、隨訪時間等。另外兩名研究成員使用Cochrane偏倚風險工具進行文獻質量評價[6]。任何差異均由審查小組中的其他調查員小組協商一致和仲裁解決。

統計學分析：采用Review Manager 5.3軟件進行Meta分析。二分類變量采用相對危險度(risk ratio，RR)值作為效應指標，連續型變量采用均數差(mean difference，MD)值作為效應指標，各個效應量計算估計值和95%可信區間(confidence interval，CI)。采用Q值、I2統計量對數據進行異質性檢驗，若I2<50%、P>0.1，表明納入的研究異質性無統計學意義，使用固定效應模型進行數據分析；若I2>50%、P<0.1，表明納入的研究異質性具有統計學意義，則使用隨機效應模型進行數據分析，比較結果以森林圖表示并解釋說明。采用StataSE15.1軟件進行Egger檢驗評估文獻的發表偏倚。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2結果

2.1文獻檢索結果及質量評價初步檢索文獻4 487篇，多次篩選后，獲得可能符合條件的文獻全文118篇。本研究指定納入文獻至少要包括1項主要評判指標，嚴格按照納入和排除標準，最終納入11篇文獻[1-3，5，7-13]，涉及患眼880眼。文獻篩選流程見圖1，納入文獻的基本特征見表1。納入的11篇RCT研究對3種不同抗VEGF藥物進行分析，除Modarres等[1]玻璃體腔注射貝伐單抗(Bevacizumab)劑量采用2.5mg/0.1mL外，其余研究者均給予PDR患者玻璃體腔注射標準劑量抗VEGF藥物：貝伐單抗1.25mg/0.05mL，雷珠單抗(Ranibizumab)0.5mg/0.05mL，康柏西普(Conbercept)0.5mg/0.05mL。對納入的11篇RCT研究進行質量評價，偏倚屬于中低風險，證據質量高，見圖2。

圖1 文獻篩選流程圖。

圖2 納入文獻偏倚風險評估。

表1 納入文獻基本特征

2.2術后視網膜脫離情況納入文獻中8篇文獻[1，3，5，7-9，11，13](676眼)比較了PPV術前行抗VEGF治療與未行抗VEGF治療的PDR患者術后視網膜脫離發生率，見表2。Meta分析顯示各研究間具有同質性(I2=0，P=0.94)，采用敏感性分析逐篇剔除文獻，提示合并效應值穩健可信，見表3，故采用固定效應模型合并數據。森林圖顯示PPV術前行抗VEGF治療與未行抗VEGF治療的PDR患者術后視網膜脫離發生率差異具有統計學意義(RR=0.39，95%CI0.22～0.71,P=0.002)，表明PPV術前行抗VEGF治療可降低術后視網膜脫離發生率，見圖3。

圖3 術后視網膜脫離發生情況Meta分析森林圖。

表2 術后視網膜脫離情況

表3 術后視網膜脫離敏感性分析

對亞裔[3，11，13]和非亞裔[1，5，7-9]患者術后視網膜脫離發生率進行亞組分析，結果顯示亞裔和非亞裔患者間無統計學異質性(I2=0，P=0.94)。3篇文獻[3，11，13]報道了亞裔患者PPV聯合抗VEGF治療與單純PPV術后視網膜脫離發生率，Meta分析顯示各研究間具有同質性(I2=0，P=0.60)，采用敏感性分析逐篇剔除文獻，提示合并效應值穩健可信，見表4，因此采用固定效應模型分析。森林圖顯示PPV術前行抗VEGF治療的亞裔PDR患者術后視網膜脫離發生率較未行抗VEGF治療的患者低，差異具有統計學意義(RR=0.20，95%CI0.05～0.87，P=0.03)，見圖4。5篇文獻[1，5，7-9]報道了非亞裔患者PPV聯合抗VEGF治療與單純PPV術后視網膜脫離發生率，Meta分析顯示各研究間具有同質性(I2=0，P=0.97)，采用敏感性分析逐篇剔除文獻，提示合并效應值穩健可信，見表4，因此采用固定效應模型分析。森林圖顯示PPV術前行抗VEGF治療的非亞裔PDR患者術后視網膜脫離發生率較未行抗VEGF治療的患者低，差異具有統計學意義(RR=0.46，95%CI0.24～0.89，P=0.02)，見圖4。

表4 亞裔與非亞裔患者術后視網膜脫離情況敏感性分析

圖4 亞裔與非亞裔患者術后視網膜脫離情況Meta分析森林圖。

2.3術后黃斑中心凹厚度納入文獻中2篇文獻[3，11](168眼)比較了PPV術前行抗VEGF治療與未行抗VEGF治療的PDR患者術后3mo黃斑中心凹厚度，見表5。Meta分析顯示各研究間有同質性(I2=27%，P=0.24)，采用固定效應模型合并數據。森林圖顯示PPV術前抗VEGF治療與未行抗VEGF治療的PDR患者術后3mo黃斑中心凹厚度差異具有統計學意義(MD=-78.49，95%CI-94.81～-62.17,P<0.00001)，表明PPV術前行抗VEGF治療可有效降低術后3mo黃斑中心凹厚度，見圖5。2篇文獻[2，3](214眼)比較了PPV術前行抗VEGF治療與未行抗VEGF治療的PDR患者術后6mo黃斑中心凹厚度。Meta分析顯示各研究間具有同質性(I2=22%，P=0.26)，采用固定效應模型進行分析。森林圖顯示PPV術前行抗VEGF治療與未行抗VEGF治療的PDR患者術后6mo黃斑中心凹厚度差異仍具有統計學意義(MD=-39.62， 95%CI-48.44～-30.80,P<0.00001)，表明PPV術前行抗VEGF治療仍可有效降低術后6mo黃斑中心凹厚度，見圖5。

圖5 術后黃斑中心凹厚度Meta分析森林圖。

表5 術后黃斑中心凹厚度

2.4術后最佳矯正視力6篇文獻[1-3, 5, 8, 10](546眼)比較了PPV術前行抗VEGF治療與未行抗VEGF治療的PDR患者術后6mo BCVA，見表6。Meta分析顯示各研究間具有異質性(I2=57%，P=0.04)，因此采用隨機效應模型進行分析。森林圖顯示PPV術前抗VEGF治療與未行抗VEGF治療的PDR患者術后6mo BCVA差異具有統計學意義(MD=-0.22，95%CI-0.34～-0.11，P<0.0001)，表明PPV術前行抗VEGF治療的PDR患者術后BCVA優于未行抗VEGF治療的患者，見圖6。 采用敏感性分析逐篇剔除文獻，發現Dong 2019[2]研究是異質性的來源，見表7。剔除Dong 2019[2]研究后，Meta分析顯示剩余5篇文獻合并效應值穩健可信，采用固定效應模型合并統計量。森林圖顯示PPV術前行抗VEGF治療的PDR患者術后6mo BCVA優于未行抗VEGF治療的患者(MD=-0.16，95%CI-0.21～-0.10,P<0.00001)，見圖7，與之前結果一致，因此Dong 2019[2]研究的異質性對結果分析影響較小。

表6 術后最佳矯正視力

圖6 術后BCVA Meta分析森林圖(敏感性分析前)。

圖7 術后BCVA Meta分析森林圖(敏感性分析后)。

表7 術后最佳矯正視力敏感性分析

2.5發表偏倚采用StataSE15.1軟件Egger 檢驗進行發表偏倚分析，結果顯示術后發生視網膜脫離情況、黃斑中心凹厚度、BCVA發表偏倚P值分別為0.255、0.202、0.530，提示分析結果不存在發表偏倚。

3討論

PDR由于微血管異常導致視網膜缺血、缺氧，誘導VEGF高表達，高濃度的VEGF刺激視網膜新生血管生成，毛細血管滲漏增加，引起糖尿病性黃斑水腫、玻璃體積血、纖維血管膜增生、牽拉性視網膜脫離等，出現嚴重視力障礙。術前玻璃體腔內注射抗VEGF藥物可有效降低玻璃體腔VEGF水平，抑制炎癥因子活動，從而減少視網膜血管滲漏，促使新生血管消退，繼而降低術中出血的風險，有助于術中增殖膜的剝離[14-15]。El-Sabagh等[16]對不同時間段玻璃體腔注射抗VEGF藥物后的增殖膜進行組織學分析發現，增殖膜上新生血管成分不斷減少，收縮成分(肌動蛋白、膠原蛋白)顯著增加，并逐漸轉為促纖維化，尤其在藥物注射后10d的轉變尤為明顯。Ishikawa等[17]研究指出，玻璃體腔注射抗VEGF藥物7d后可能會加重視網膜新生血管纖維化，導致牽拉性視網膜脫離。 但目前對于圍手術期注射抗VEGF藥物的最佳時機仍有爭議[18]，本研究僅納入注藥7d內行PPV術的研究，盡量避免因注藥時機不同對臨床預后的影響。

本研究對PDR患者PPV術后視網膜脫離的發生情況進行薈萃分析，合并數據后顯示沒有異質性，結果表明術前行抗VEGF治療可減少PDR患者PPV術后視網膜脫離的發生。然而這一結果與既往部分研究[3，5，19]結果明顯不同，上述研究認為術前抗VEGF治療與不抗VEGF治療PPV術后視網膜脫離發生率沒有顯著性差異。出現這種結果可能是因為上述研究納入的病例較少，視網膜脫離發生率低，統計學差異并不是很明顯。本研究納入多項RCT研究數據進行薈萃分析得出的結論更具說服力。分析其作用機制可能是抗VEGF治療抑制VEGF表達，減少新生血管生成，降低了PDR患者術后早期和晚期出血的風險，抑制纖維血管膜再增殖，減少增殖膜因進一步牽拉而引起的視網膜脫離發生。

本研究對術后3、6mo黃斑中心凹厚度進行Meta分析發現，PPV術前行抗VEGF治療的PDR患者術后黃斑中心凹厚度持續低于未行抗VEGF治療的患者，表明PPV術前行抗VEGF治療可有效緩解PDR患者術后黃斑水腫情況，并且發揮作用時間至少持續6mo以上。段松嵐等[20]研究也得到相同結論。抗VEGF藥物通過降低眼內VEGF濃度，抑制新生血管生成，同時降低血管的通透性，血管滲出減少，促進水腫吸收，表現為黃斑中心凹厚度降低，黃斑區視網膜形態顯著改善，有效減輕了術后視力低下等不適癥狀的發生。

Murakami等[21]和Uji等[22]研究發現，PDR患者PPV術后6mo視力低下與黃斑中心凹光感受器損傷明顯相關。De等[23]進一步研究揭示抗VEGF藥物治療可有效促進糖尿病性黃斑水腫患者中心凹光感受器損傷的修復(尤其是外界膜和橢圓體帶區)，視力明顯改善。這也解釋了為什么在本研究中抗VEGF治療患者術后6mo BCVA 改善尤為明顯。一方面，抗VEGF藥物的使用有助于PDR新生血管消退，降低術中出血風險，改善手術視野，易于增殖膜剝離，減少術中醫源性裂孔的發生和電凝使用頻率，使術中對視網膜損傷大大降低。另一方面，抗VEGF藥物也緩解了PDR患者術后黃斑水腫，并促進中心凹光感受器的恢復。

本研究也存在一定的局限性，我們對篩查到的文獻進行了嚴格篩選，盡可能保證納入文獻的同質性，由于PPV術后發生視網膜脫離的情況較為罕見，需要較長隨訪期，相關研究較少，故納入的RCT研究數量有限，但是為Meta分析提供了比單獨報告更有力的證據。許多臨床研究也發現，貝伐單抗、雷珠單抗和康柏西普三種抗VEGF藥物在PDR患者PPV術中及術后的療效基本一樣[13，24-26]，所以本研究未對三種抗VEGF藥物進行亞組分析。受到納入研究數量的限制，僅對視網膜脫離發生率進行了人種分析。同時，本研究也存在發表偏倚的可能性。因此，仍需要長期隨訪的隨機對照研究進一步驗證本研究結論。

綜上所述，PPV術前行抗VEGF治療可有效減少PDR患者術后視網膜脫離的發生，降低黃斑中心凹厚度，緩解術后黃斑水腫，提高視力，但玻璃體腔注射抗VEGF藥物的時間和劑量仍需要進一步探究。