中國人群年齡相關性黃斑變性危險因素的Meta分析

張 浩，高 靜，柏丁兮，劉銳芮，鐘懿珠，梁 蕓

0引言

年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration,ARMD)是一種與年齡相關的眼底黃斑區的變性類疾病，患者常表現為雙眼先后或者同時發病，視力呈進行性、不可逆性損害，是導致50歲以上老年人失明及中心性盲的重要原因之一。隨著我國醫療衛生水平的不斷發展和老年人口的增加，我國ARMD患病率也呈逐漸增高的趨勢[1]，ARMD患者已超過4000萬[2]，現已躍居為我國老年人第三大致盲原因[3]。ARMD導致的視功能損害不僅嚴重影響老年人的生活質量[4]，而且至今尚無有效的預防和干預措施，給患者及其家庭帶來沉重的心理困擾和經濟負擔[5]。為了探討有效的預防和干預措施，減少ARMD的發生，許多研究者對ARMD的危險因素展開了研究；但由于受研究對象、樣本類型、地域及研究類型等因素的影響，得出的結果不盡相同。現有研究表明，除年齡是其公認的獨立危險因素外[6]，不同研究者對ARMD其他危險因素還有較大的爭議[7-8]。因此，本文通過檢索國內外公開發表的關于我國人群ARMD危險因素的相關文獻進行Meta分析，探討影響我國人群ARMD的有關因素，為今后ARMD的防治工作提供參考依據。

1資料和方法

1.1資料納入標準：(1)研究類型：隊列研究、病例-對照研究。(2)研究對象：經中華醫學會眼科學會眼底病學組制定的《老年性黃斑變性臨床診斷標準》[9]或國際年齡相關性黃斑病變分級系統[10]證實的年齡相關性黃斑變性患者。(3)暴露因素：ARMD的危險因素。(4)結局指標：各種可能相關的危險因素所導致的ARMD。排除標準：(1)會議文獻；(2)數據不完整的文獻；(3)重復發表文獻；(4)非中、英文文獻。

1.2方法

1.2.1文獻檢索策略計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CBM、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，搜集有關中國人群ARMD危險因素的研究，檢索時間均從建庫至2019-12。檢索策略采取主題詞和自由詞相結合。英文關鍵詞包括：Retinal Degeneration、Macular Degeneration、Age Related Maculopath、Retinal Degenerationrisk factors、related factors、influence factor、predictors、factors、China、Chinese、Mainland China等；中文關鍵詞包括：視網膜變性、黃斑變性、黃斑水腫、濕性黃斑變性、年齡相關性黃斑變性、危險因素、影響因素、預測因素、原因、相關性等。

1.2.2文獻篩選與資料提取文獻的篩選與數據提取由2名研究者獨立進行并交叉核對，如遇分歧，則通過2名研究者討論或由第三方仲裁解決。文獻篩選時首先按照納入排除標準閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文，以確定最終是否納入。資料提取內容包括：(1)納入文獻的基本信息，包括論文題目、第一作者、研究地區、樣本量等；(2)納入研究的基本信息，包括研究人群年齡、性別、診斷標準、隨訪時間等；(3)質量評價的關鍵要素；(4)所關注的危險因素和結果測量的數據。

1.2.3納入研究的偏倚風險評價由2名研究者獨立按照紐卡斯爾-渥太華量表(New Castle-Ottawa scale，NOS)的8個條目進行納入研究的質量評價。在文獻質量評價過程中如有意見不一致，則由2名研究者協商或第三方仲裁解決。NOS量表由3個維度8個條目組成，滿分為9分。其包括研究對象選擇4個條目(4分)、組間的可比性1個條目(2分)、結果/暴露因素測量3個條目(3分)，將評分<4分定義為低質量研究，4～6分定義為中等質量研究，≥7分則為高質量研究。得分越高表示偏倚風險越低[11]。

統計學分析：Meta分析采用RevMan 5.3軟件。統計結果采用比值比(odds ratio,OR)及95%可信區間(confidence interval,CI)表示。Meta分析采用倒方差法對OR進行合并。納入文獻的異質性采用χ2檢驗進行分析(檢驗水準為α=0.1)，并根據I2值評價異質性大小，當P>0.10且I2≤50%，表明各研究結果的異質性不具有統計學意義，則采用固定效應模型進行Meta分析；當P≤0.10，I2>50%，表明研究結果具有異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析。若數據不能進行效應量合并，則采用描述性分析解釋結果。當單個危險因素分析納入文獻數≥10篇，采用RevMan5.3軟件漏斗圖并結合Begg檢驗的定量分析結果，評價納入文獻的發表偏倚。

2結果

2.1文獻篩選流程及結果計算機檢索共獲得相關文獻4301篇，通過初篩排除、閱讀全文后最終納入27個研究，其中23個病例對照研究[12-34]進行Meta分析，4個隊列研究[35-38]進行描述性分析，共計204 767例研究對象；文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果。

2.2納入文獻的一般特征與偏倚風險評價結果納入文獻的一般特征及偏倚風險評價結果見表1。

表1 納入文獻的基本特征及偏倚風險評價結果

2.3 Meta分析結果

2.3.1吸煙共納入10項研究[13,16-19,22,25,28,31,33]。各研究結果的異質性不具有統計學意義(P=0.29，I2=17%)，故選擇固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：吸煙是ARMD的危險因素[OR=2.30，95%CI(1.95，2.71)，P<0.0001](圖2)。

圖2 吸煙對ARMD影響的Meta分析。

2.3.2高血壓共納入6項研究[13,16,21-23,25]。各研究結果具有異質性(P=0.0006，I2=77%),則用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：高血壓是ARMD的危險因素[OR=1.55，95%CI(1.23，1.95)，P=0.0002]，見圖3。采用逐個剔除文獻的方法進行敏感性分析，但前后Meta分析結果無顯著差異，表明合并結果穩定(表2)。

圖3 高血壓對ARMD影響的Meta分析。

表2 高血壓指標的敏感性分析

2.3.3 HTRA1 rs11200638共納入4個病例對照研究[24,28-29,32]。各研究結果具有異質性(P=0.04，I2=64%),則采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：HTRA1 rs11200638是ARMD的危險因素[OR=4.35，95%CI(2.53，7.48)，P<0.0001]，見圖4。采用逐個剔除文獻的方法進行敏感性分析，當剔除Zhuang等[32]的研究時異質性明顯降低(P=0.49,I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：[OR=5.73，95%CI(3.65，9.00)，P=0.0001]。表明Zhuang等[32]的研究是異質性的主要來源，但前后Meta分析結果無顯著差異，表明合并結果穩定(表3)。

圖4 HTRA1 rs11200638對ARMD影響的Meta分析。

表3 HTRA1 rs11200638指標的敏感性分析

2.3.4 CFH Y402H共納入7項研究[12,23,26-28,30,34]。各研究結果的異質性不具有統計學意義(P=0.66，I2=0%)，故選擇固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：CFH Y402H是ARMD的危險因素[OR=3.28，95%CI(2.51，4.28)，P<0.00001]，見圖5。

圖5 CFH Y402H對ARMD影響的Meta分析。

2.3.5 LOC387715 rs10490924共納入4項研究[14-15,20,29]。各研究結果具有異質性(P=0.03，I2=66%),故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：LOC387715 rs10490924是ARMD的危險因素[OR=7.09，95%CI(3.48，14.44)，P<0.00001]，見圖6。采用逐個剔除文獻的方法進行敏感性分析，當剔除吳琳等[20]的研究時異質性明顯降低(P=0.16，I2=46%)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：[OR=8.67，95%CI(5.27，14.27)，P<0.00001]。表明吳琳等[20]的研究是異質性的主要來源，但前后Meta分析結果無顯著差異，表明合并結果穩定(表4)。

圖6 LOC387715 rs10490924對ARMD影響的Meta分析。

表4 LOC387715 rs10490924指標的敏感性分析

2.4描述性分析結果納入4個隊列研究[35-38]，均為英文文獻，共涉及5個危險因素。因無法合并數據，故進行描述性分析。He等[35]研究表明糖尿病性視網膜病變與發生濕性ARMD[HR=3.42，99%CI(1.48，7.90)，P<0.001]和干性ARMD[HR=3.89，99%CI(1.35，11.23)，P=0.001]的風險獨立相關；Ho等[36]研究表明在5a隨訪期內白內障手術與ARMD發病存在流行病學證據[HR=2.68，95%CI(1.55，4.66)，P<0.001]；Change等[37]研究表明長期暴露于NO2或CO的環境中會顯著增加ARMD的發生風險，其結果分別為[HR=1.91，95%CI(1.64，2.23)，P<0.001]，[HR=1.84，95%CI(1.5，2.15)，P<0.001]；Wu等[38]研究表明慢性HBV感染的患者患任何類型的ARMD的風險是未感染者的2倍，并且HBV感染使ARMD病程縮短了0.9a[HR=1.41，95%CI(1.23，1.63)，P<0.001]。

2.5發表偏倚評價本研究通過采用Revman5.3軟件繪制漏斗圖(圖7)，并結合Begg檢驗對納入文獻≥10篇的單個危險因素進行發表偏倚評價。結果顯示，吸煙：Z=1.77，P=0.076，說明發表偏倚較小。

圖7 吸煙指標的Meta分析漏斗圖。

3討論

3.1納入研究的方法學質量分析最終納入的23個病例-對照研究中，21項的研究質量評價得分≥6分，僅有2項得分為5分，表明文獻總體質量在中等及以上。其中19項[12-19,21-25,27-31,33]研究保證了病例組與對照組年齡的基線水平無統計學差異；1項研究[19]的病例組與對照組樣本量均>450例，且來源于全國12個大城市的16家三甲醫院眼科；1項研究[13]未明確闡述樣本來源所屬地域。納入的4項[35-38]隊列研究中，研究質量評價得分均≥6分，表明文獻總體質量在中等及以上，所有研究均明確了研究對象的來源和資料收集時間，說明了隨訪時間；但4項隊列研究均來自于臺灣省，可能存在地域的選擇偏倚。

3.2危險因素本研究中吸煙是ARMD的危險因素，與曉琴等[39]、戚沆等[40]研究結果一致。主要是香煙中含有大量潛在的氧化劑，如焦油、NO、CO等能引起組織氧化損傷，即通過氧化應激反應刺激黃斑區，從而增加ARMD的發生風險；長期吸煙還能激活α-腎上腺素能受體，使眼部血管收縮，導致脈絡膜血流減少，進而影響視網膜色素上皮細胞碎片清除，最終導致其在Bruch膜上沉積，也會引起ARMD的發生。吸煙作為最重要的可修正因素，在日常生活中醫務工作人員應積極講解吸煙所帶來的危害，倡導吸煙人群戒煙。本研究中高血壓病是ARMD的危險因素，與佟甜等[41]的研究結果一致。這可能與患者長期血壓升高使動脈管壁增厚、動脈硬化，導致眼部組織血流減少，視網膜缺血缺氧從而損傷視網膜色素上皮層，促使ARMD發病及加重[42]。因此，醫務工作人員及家屬要重點評估高血壓患者的血壓控制情況，及時做好藥物服用情況及血壓的監測。研究表明，ARMD的發生是由環境和遺傳因素共同作用的結果，遺傳與ARMD的發生和發展有密切的關聯[43]。本研究發現HTRA1 rs11200638基因是ARMD的又一危險因素，這與李武靚等[24]研究結果一致，可能是HTRA1編碼一種熱休克絲氨酸蛋白酶，在人體的視網膜中進行表達，主要調節細胞外基質蛋白多糖的變性，利于多種變異的蛋白酶進入眼部組織；但其蛋白變異可能會破壞Burch膜的完整性，更利于脈絡膜毛細血管透過細胞外基質侵入視網膜，從而導致ARMD的發生[44]。本研究發現，CFH Y402H基因是其危險因素，與既往研究結果一致[30,34]。這可能與Y402H基因是補體因子H基因中最常見的危險變異體，其變異可能會改變視網膜色素上皮及脈絡膜層CFH與C反應蛋白的親和力，降低了自身對補體活化的抑制能力，造成對與補體相關的脈絡膜血管、Burch膜的損害，從而導致ARMD發生[45]。LOC387715基因也是我國人群ARMD的危險因素，這與吳琳[20]、Xu等[29]研究結果一致。該基因型是位于人類染色體10q26.13上的一個假定基因，其SNPrs10490924基因是一個有關聯性的遺傳標記，會導致伴有鄰近區域的ARMD發生致病變異[46]。其功能變異會產生一種線粒體蛋白，導致相關的線粒體能量代謝和動態平衡被破壞，產生反應性氧化物，使細胞產物堆積，進而損害眼部組織功能[15]，從而增加ARMD的發生風險。

DR與ARMD的發生風險獨立相關，這與Hahn等[47]研究一致。DR是糖尿病患者最常見的眼部并發癥，研究表明這兩種疾病具有相似的致病特征，這可能與血糖水平升高和糖耐量降低導致黃斑區視網膜色素上皮異常和玻璃膜疣面積增加有關[35]。因此，在日常生活中醫務工作人員及家屬要重點監測患者的血糖變化和服藥情況，減緩糖尿病并發癥的發生。本研究結果顯示，白內障手術史會增加晚期ARMD的發生風險[6]，但這與國外有關研究尚不能一致，這一結論并未有大樣本的隨機對照試驗進行驗證[48]。這可能是由于術后相關炎癥的介導，當眼部血水屏障受損發生炎癥反應時，會增加與炎癥和水腫相關的血管通透性導致ARMD的發生[49]，老年人群要定時進行眼部檢查，及時發現白內障等眼部疾病，避免眼部疾病的發生發展對視力造成損害。大量的研究表明，長期與空氣污染接觸會導致呼吸系統、心血管系統等多種疾病的發生[50-51]。本研究發現長期暴露于NO2會使ARMD的發生風險顯著增加近2倍，暴露于CO也會使ARMD的發生風險增加84%。這可能與NO2是活性氮的一種成分，活性氮、活性氧與CO一起作用形成氧化應激反應和慢性炎癥損害視網膜黃斑區，從而影響ARMD的發生有關[37]。因此，我們應該加強環境保護，減少空氣污染，出行時配戴眼鏡保護眼睛。據國外研究顯示[52-53]，HBV感染已被確定為ARMD的危險因素。本研究通過在中國人群中進行隨訪觀察發現HBV感染的患者發生ARMD的風險是未感染者的2倍。這可能與HBV感染在人體中具有長期性，會導致視網膜色素上皮細胞損傷；另一方面病毒性肝炎也可能導致肝功能障礙，并可能降低補體成分C3，C4和CFH的水平，最終導致替代性補體途徑激活和玻璃疣形成[38]。因此，普通人群要積極到社區衛生保健部門進行乙肝疫苗注射，在日常生活中要形成良好的生活習慣保護肝臟。

3.3研究的局限性(1)個別危險因素納入文獻數量較少，可能會對結果存在一定影響；(2)隨訪時間5～14a，隊列研究結果觀測的時間截點不一致；(3)由于受納入研究地區的影響，全國區域可能存在地區的選擇性偏倚。

綜上所述，當前證據顯示，吸煙、高血壓、HTRA1 rs11200638基因、CFH Y402H基因、LOC387715 rs10490924基因、DR、白內障手術、NO2、CO、HBV感染是年齡相關性黃斑變性的危險因素。因此，今后還需開展多中心、大樣本的流行病學研究去進一步明確我國人群年齡相關性黃斑變性的危險因素。