氯喹性視網膜病變的監測方法

邵 毅，沈嚴坤，舒會葉

0引言

臨床上相對于氯喹而言，羥基氯喹療效更好，安全性也更高，因此臨床應用更加廣泛。然而近來氯喹性視網膜病變率上升較快，長期使用羥基氯喹的患者視網膜病變率高達7.5%[1]，而氯喹對視網膜損傷更大，這種損害大多表現為光感受器受損和視網膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)變性，可能導致“牛眼黃斑病”和中樞視覺的永久喪失[2]，這些癥狀相對在亞洲患者中更加普遍。按時監測，適時停用氯喹類藥物，可使其對患者視力的影響最小，也可以降低進一步病變的風險。

1氯喹性視網膜病變的機制

氯喹類藥物與黑色素有很高的親和性。因此，易于在富含黑色素的組織如視網膜、虹膜睫狀體等組織中沉積。羥基氯喹較氯喹的視網膜損害發生率低，主要與其不能通過血-視網膜屏障有關。氯喹類藥物致視網膜損害的發生可能與以下機制有關：(1)氯喹類藥物在RPE聚集并結合黑色素顆粒；(2)RPE吞噬功能的缺乏和感光受體外層脫離；(3)髓樣體在細胞內聚集影響RPE代謝；(4)RPE細胞功能不足導致視椎及視桿細胞丟失。

2氯喹性視網膜病變的監測原則

對氯喹類藥物引起的視網膜病變的監測前需要進行基線評估[3],評估主要使用放大的視網膜彩色照片和擴展光譜域光學相干層析成像等技術，如果通過這些技術識別出黃斑病變，則可以進行基線視野測試。在監測前，臨床醫師需要了解患者是否有使用氯喹類藥物的癥狀、氯喹類藥物治療開始的日期、每日劑量，患者體質量、是否服用三苯氧胺、腎功能情況[患者最后一次腎小球濾過率估算值(estimated glomerular filtration rate，eGFR)檢測結果和日期]、是否有已知的黃斑病變等。大多數患者最好在服藥前進行一次基線檢查，在服藥第1a，最好是開始服用6mo內，結合視網膜照片和視野監測接受監測。為有更高風險發展為氯喹類藥物引發的視網膜病變的患者提供就診的機會。考慮到監測時長和復雜程度，建議在進行監測時繼續服用氯喹類藥物，直到確定毒性監測的結果。需要明確的是，監測并不能預防氯喹類藥物引發的視網膜病變，而是監測癥狀前毒性的最早明確跡象，有助于患者和開處方的醫生決定治療方案。

圖1 SD-OCT監測顯示雙眼視網膜外段中央凹旁變薄，橢球區和光感受器內外段(白色箭頭之間)破裂。

圖2 掃描激光檢眼鏡顯示橢球區和光感受器內外段(白色箭頭之間)中央凹旁變薄，視網膜色素上皮發生相應變化，外界膜不可見。

3氯喹性視網膜病變的監測方案

現代診斷可以大概率早期發現相關疾病。數據顯示，服用絕對體質量大于5mg/kg的患者屬于最高風險組，然而許多患者服用大于6mg/kg[4]，因為羥基氯喹片的劑量為200mg或400mg，因此許多患者服用的劑量可能高于推薦劑量。一般來說，在治療的前5a，毒性的風險很低，但在最高劑量組(>5mg/kg)的患者中，毒性的風險將增加到20%。需要根據患者先前患有的疾病評估是否適合監測。一般來說，對氯喹類藥物的測試有：視野監測、光譜域光學相干層析成像(spectral domain-optical coherence tomography，SD-OCT)，眼底自身熒光(fundus autofluorescence,FAF)，多焦視網膜電圖(multifocal electroretinogram，mfERG)等[5]。微視野技術仍然是氯喹性視網膜病變監測方面的研究工具。隨著監測技術的進步，現如今最優的基線監測應通過擴張的視網膜彩色照片以及擴張的SD-OCT來進行，如果通過這些技術未能得到統一的確定結果，可以進行基線視野監測[6]。另外，有效的監測手段需要能確定視網膜病變的中心凹和中心旁模式，監測協議應包括寬視野(>50度)FAF或至少30度掃描的SD-OCT[7]。最好結合SD-OCT和FAF以及功能試驗如：視野監測和視覺電生理mfERG的結果，因為后兩者現在可以在一臺機器上使用。mfERG的應用并不廣泛，僅在持續性、明顯的視野異常與正常SD-OCT和FAF成像的患者的氯喹性視網膜病變相一致的情況下考慮使用[8]，任何監測方案中必須至少有一個可以檢測到中樞周圍疾病。

3.1視野監測視野測試作為一種客觀監測手段，能夠監測到氯喹性視網膜病變的早期癥狀，對中央凹旁的病變相對比較敏感，是一種非常靈敏的診斷測試手段。近期有研究發現，測試中使用的白色靶點比之前廣泛使用的紅色靶點更具辨別度[9]。在氯喹性視網膜病變中，由于通常情況下顳側黃斑首先受到影響，上鼻側視野喪失通常是受影響的第一象限，在測試范圍內(鼻腔和顳部延伸10度)可以捕捉到代表副中央凹疾病亞型中的氯喹性視網膜病變的損傷的影像。早期視野缺損的監測相對比較困難，因為在視野監測的模式標準差分析中，視網膜敏感度降低，孤立點會變得有毒性[10]，因此重復測試以識別一致的視野缺陷可能是必要的。副中央凹視網膜敏感度降低的鄰近點(2～6度偏心)，在進行視野監測時需要特別注意。

3.2 SD-OCTSD-OCT是一種主觀檢測手段，廣泛應用于眼科黃斑病變的診斷和監測。在SD-OCT中，可以監測到視網膜區域厚度和體積的變化，其中最常見的是副中央凹的厚度圖變化(圖1)，這種改變最初發生于下顳部視網膜[11]。距中央凹中心500～1500μm，約等于2～5度的內亞區,可能受到更明顯的影響。需要通過拱廊進行廣角SD-OCT成像來監測中樞周圍疾病。

SD-OCT可監測氯喹性視網膜病變患者的形態學變化，包括感光層的破壞、IS/OS連接的破壞(橢球區)、橢球區和交指區(感光外段層)之間的空間丟失以及交指區損失和RPE層損失、碎片堆積等[12](圖2)。并且進一步的研究發現，在SD-OCT上保存外界膜是對于氯喹性視網膜病變良好預后處理手段。然而，它可能不如視野監測靈敏。有研究表明，10%的氯喹性視網膜病變患者可能有正常的SD-OCT成像，但在中心靜態視野監測中可見環形暗點瘤，若在監測方案中常規使用FAF成像會減少這種現象，或者使用視野白色刺激聯合SD-OCT檢測，這種主、客觀結合的檢測手段能提高結果準確性，從而減少轉診mfERG的次數。

3.3 FAFFAF也是一種主觀監測手段，通常使用488nm的單色光源來激發脂褐素在RPE內的自反射特性[13]。在氯喹性視網膜病變中，早期高熒光提示RPE應激，晚期低熒光提示RPE丟失。如前所述，疾病可能分布在中央凹旁或中央周圍。即使FAF不如視野監測或SD-OCT可靠，但它可以是一種非常有用的輔助監測，特別是在鑒別中樞周圍視網膜病變方面[14](圖3)。數據表明，在氯喹性視網膜病變中，76%有典型的中央凹旁結構異常，12%中央周圍異常，還有12%是中央靜脈周圍和中央靜脈旁改變的混合性癥狀(圖4)，作為氯喹類藥物監測的一部分，寬場FAF結合SD-OCT可以實現對復雜性中央靜脈旁病變的監測。

圖3 FAF監測雙側中央凹信號增加。

圖4 氯喹性視網膜病變FAF的各種疾病模式，包括中央凹旁結構異常，中央周圍異常，中央靜脈周圍和中央靜脈旁改變等。

3.4 mfERGmfERG作為客觀監測的一種，是一種特殊的電診斷測試手段，涉及到一系列六邊形光源投射到視網膜上。在氯喹性視網膜病變中，mfERG可監測到振幅降低、內隱時間延長、環反應降低，環比大于正常限值和色差圖顯示反應時間縮短等病態信號[15-17]。在正常SD-OCT和寬視野FAF成像的情況下，對于具有典型的氯喹性視網膜病變的嚴重和持續性視野缺陷的患者，才應考慮mfERG。雖然它對氯喹性視網膜病變的診斷有一定的實用價值，但是必須考慮它的高成本、有限的可用性。正常的測量手段仍然是結構成像測試：SD-OCT和FAF。mfERG只能作為一種定性測量方案，mfERG異常的情況下，患者將進行進一步明確毒性標準監測;如果mfERG正常，患者將恢復年度監測[18]。其對視野測試的敏感性相對較低，需要經過良好校準的設備和經驗豐富的臨床醫師按照國際臨床視覺電生理學會(ISCEV)規定的國際標準工作[19]。

3.5其他監測手段自適應光學技術仍然是氯喹性視網膜病變監測方面的有效手段。視野監測最常用的是漢弗萊視野檢查測試，它與SD-OCT結合的監測準確率可以高達86%。隨著監測技術發展還出現了其他測試手段如：眼底彩色照片、彩色視覺檢查、Amsler測試、電眼描記術(electroretinography，EOG)[20]等，其中EOG這種監測方法過于主觀，靈敏度也不夠高，因此使用率不高。

4小結

對于一些比較嚴重的病況例如視野缺陷，需要重復檢測做出正確診斷。我們建議所有患者使用最新標準的白色刺激的10∶2視野監測，再進行SD-OCT監測，條件允許再輔以寬場FAF，如果廣角視野異常，則額外使用30∶2視野進行監測，對于有嚴重和持續視野缺陷的患者，應考慮mfERG。一般來說，副中央凹視網膜敏感度降低的鄰近點(2～6度偏心)最有可能代表副中央凹疾病亞型中的氯喹性視網膜病變[10]，然而最新有病例表明氯喹性視網膜病變的患者在視野監測中可能沒有任何異常。在這種患者中，如果測得的視野缺損明顯，可考慮mfERG。如果視野缺損非常輕微，可以依情況使用重復監測，如果沒有明顯的結構缺損，可以進行mfERG監測。根據最新研究，視野測試結合SD-OCT的靈敏度可能為86%。眼科醫師可以每年通過視野、OCT和FAF來監測繼續或停止用藥的患者，但是由于病情發展需要時間，頻繁的監測可能也無法監測到變化，因此不必提高監測頻率[21]。正常SD-OCT和寬場FAF成像下顯示氯喹性視網膜病變的患者，當臨床醫生決定繼續用藥時，應確定并最小化風險因素，可以根據患者絕對體質量確保安全用藥、需要盡量避免他莫昔芬、三苯氧胺等藥物和氯喹類藥物的同時使用(考慮到腎損害的可能性)。氯喹類藥物的作用持續時間很長，即使藥物立即停藥，也會繼續產生對視網膜的影響。目前我們已經熟知了氯喹類藥物的可用于哪些疾病、產生眼病變的機制以及一系列相對有效的檢測方法。在治療時，眼科醫生需要告知患者視網膜變化的嚴重程度和持續氯喹類藥物治療時視力喪失的風險，并建議每6mo進行一次眼底檢查，一旦發現眼毒性癥狀應該早期發現早期停止用藥。目前除及時停藥和不斷復查之外尚未發現有效的治療方法[22]。未來需要我們研究更敏銳的監測手段和有效的輔助藥物使氯喹類藥物在治療風濕病和自身免疫疾病中充分發揮其療效的同時也不會產生視網膜病變等副作用。